La Inmuno-Oncología en The American Society Clinical Oncology 2015

Por: Dra. Dolores Gallardo Rincón y Dra. Patricia Cortés Esteban

Oncologia.mx.- El Enorme avance de la genética y el mejor conocimiento de los procesos inmunológicos relacionados al cáncer están teniendo un impacto sin precedente para atacar a esta enfermedad responsable de la muerte de uno de cada seis individuos (Globocan, 2015) 

Durante la reunión de ASCO 2015 celebrada en el pasado mes de mayo en la ciudad de Chicago  la comunidad de oncólogos mexicanos, fuimos testigos de la enorme cantidad de trabajos presentados cuyo tema primordial fue la  INMUNO-ONCOLOGIA  para diversas enfermedades malignas considerada una área terapéutica emergente en la oncología. 

Como sabemos el tratamiento del cáncer ha sido tradicionalmente realizado con cirugía,  radioterapia,  y terapia sistémica basado en quimioterapia y  dirigidas a partículas expresadas por las células malignas llamadas terapias  blanco, estos tres pilares de tratamiento  han contribuido a estabilizar el cáncer y a mejorar la supervivencia de nuestros pacientes, ahora podrán unirse a un  cuarto pilar  del manejo para el cáncer que es  la INMUNOLOGIA.

Los oncólogos siempre hemos sabido que el sistema inmune puede atacar a las células cancerosas, las personas que tienen un sistema inmunológico débil, se sabe  que tienen mayor riesgo de tener cáncer y también reconocemos que cuando damos tratamiento para dicho padecimiento con cualquier modalidad siempre se requiere un  sistema inmune en buenas condiciones  para obtener  éxito terapéutico, de ahí que la idea de tratar el cáncer a través del propio sistema inmunológico no es nuevo, solo que ahora entendemos que requerimos  fortalecerlo. 

El cáncer emplea  estrategias para evadir las defensas inmunológicas del cuerpo, una de ellas es que la célula maligna no sea identificada como extraña al cuerpo por lo que no requiere de ser destruida, la otra es que la célula maligna interfiere con el linfocito T que normalmente lleva a cabo la tarea de destrucción ésta.  

Los linfocitos T tienen a su cargo la inmunidad celular que permite  la destrucción de tejidos extraños, existe una gran variedad de células T que incluyen a las células T ayudadoras, las supresoras que modulan la respuesta inmune y a su vez pueden frenar la acción de destrucción de células malignas  y las citotóxicas o células T asesinas (células T Killer)  que matan directamente a la maligna. 

Los linfocitos T tienen receptores que reconocen a un solo antígeno ubicado en la superficie de otra célula, las células malignas llevan en su superficie antígenos que son extraños al organismo, es por eso que son capaces de activar a las células T.

También los linfocitos B tienen un papel importante con la creación de anticuerpos específicos que colaboran con los linfocitos T. 

Las células T secretan pequeñas cantidades de potentes hormonas llamadas citoquinas (linfoquinas) que son capaces de actuar localmente en el microambiente tumoral. La primera citoquina descubierta fue la interleucina 2. 

El Dr. Rosenberg demostró en  cultivo de células tumorales con interleucina 2 se podía provocar la muerte de las células malignas, que actuaban sobre una población de linfocitos activados llamados células LAK (células citotoxicas activadas por linfoquinas) que corresponden al 5% de linfocitos circulantes. 

El estudio de las células LAK ha llevado a la identificación de linfocitos T con mayor actividad antineoplásica, logrando ubicar a los linfocitos infiltrantes de tumores llamadas células TIL  que desarrollan una reacción inmunológica específica contra un tumor ya existente.  

El contar con una vacuna que se desarrolla a partir de una proteína secretada por la propia célula maligna, en donde solo se toma el epítope de la proteína, misma que se convierte en un antígeno que estimula la creación de un anticuerpo que  empuja  al sistema inmune a reconocer proteínas producidas por las células malignas ahora ha sido probado. La manera en que se produce esta reacción es la siguiente: el antígeno es captado por una célula dendrítica convirtiéndose en una célula presentadora del antígeno “APC” por sus siglas en inglés: Antigen Presenting Cell, ésta conduce a la formación de un complejo mayor de histocompatibilidad en donde interviene el receptor especifico del antígeno de la célula T CD4 (célula T helper) que es capaz de producir citoquinas y estimular la creación de células T citotóxicas (CD 8) y de linfocitos B creadoras de anticuerpos que potencian y contribuyen a la proliferación de células T killer (células asesinas ) , conduciendo a la muerte de la célula maligna. 

Uno de los trabajos que me parecieron más importantes en este foro de ASCO 2015, fue el presentado por la Dra. Mary L (Nora) Disis: [email protected]

Y su colaborador, el Dr. Juan Pablo Márquez Manríquez: [email protected], www.tumorvaccinegroup.org, Universidad de Washington

Tumor Vaccine Group

Inmunity and Triple Negative Breast Cancer (TNBC)

En donde se hace referencia que para tener una reacción inmune efectiva se requiere tener en cuenta un score en donde se mida  la densidad de células T, CD8, TH1 y células T de memoria (CD8), que exista una baja expresión de factor de crecimiento vascular (VEGF) y una alta expresión de CX3CL 1, CXCL 9, CXCL10, MADCAM 1, ICAM 1, VCAM 1, lo anterior para asegurar una supervivencia prolongada, una firma genética para linfocitos Tipo 1 (TH1) que permita lograr una respuesta inmune celular optima encargada de la producción de interferón gama y una alta densidad de células T infiltrantes tumorales (infiltrado TIL), con  una baja densidad de células Th2, incrementando la inmunidad existente a través de mayor formación de citoquinas del tipo de interleucinas 15 y 7, depleción de THr y de células mieloides supresoras que disminuyen la respuesta inmune. Es importante identificar la población de infiltrado de linfocitos tumorales TIL en TNBC ya que a su vez se asocia con mayor expresión de PD-1, que permite el uso de fármacos ya existentes en el mercado anti-PD1 como el Ipilimumab y en este caso que la Dra. Disis empleo en una serie de 32 y 54 pacientes respectivamente el Pembrolizumab (X-PD-1) y el MPDL 3280, X-PDL-1. Por otro lado ella señala que es básico optimizar la respuesta inmune y esto es mediante el uso de vacunas  presentadoras de antígenos (APC), que permitan el incremento de interleucinas (IL) 15 y 7 que  modulen el ambiente tumoral, también hizo mención de lo deletéreo que resulta el factor de Hipoxia Tisular (HIF) en el cáncer de mama triple negativo que es preferible que sus niveles sean bajos e hizo mención que ella y su grupo  en la universidad de Washington ha desarrollado una vacuna anti HIF. 

Comenta también que es  indispensable en particular en este tipo de cáncer aunque aplicable al resto de tumores malignos vigilar el estado inmunológico de los pacientes. 

En síntesis para evitar la proliferación celular en Cáncer de Mama Triple Negativo requerimos de manera basal saber cuánta es la población de linfocitos T que infiltran al tumor (TIL) su fenotipo y si estos linfocitos que infiltran el tumor (TIL) contribuyen a la formación y presencia de  población  linfocitaria Tipo 1, a su vez la importancia del uso de quimioterapia inmunogénica es esencial,  que es aquella con cualidad de preservar de mejor manera la medula ósea, sin caer en el uso de  dosis suboptimas pero si procurando  mantener un recuento de linfocitos T totales al menos de 1000,  con frecuencia administramos dosis densas (semanales) que facilita la cualidad inmunogénica de la quimioterapia. También  el uso de vacunas adyuvantes, la promoción de citoquinas de tipo favorable como las ya mencionadas IL 15 y 7, promoviendo la proliferación de linfocitos Tipo 1 y el uso de anticuerpos que contribuyan a la inmunomodulación, todo esto es necesario en un cáncer en particular el Cáncer de Mama Triple Negativo  que ha sido de muy difícil manejo terapéutico con las herramientas habituales.   

Mientras  que en Cáncer de Ovario el Dr. Robert A. Burguer de la Universidad de Pennsylvania  mencionó la importancia en el uso de Olaparib que es el primer inhibidor de la enzima PARP aprobada por la FDA para cáncer avanzado en pacientes con mutación del gen BRCA, otros inhibidores de PARP están también empezando a utilizarse  en estudios clínicos, estos agentes se emplean durante el tratamiento y en el mantenimiento, reconociendo que son sinérgicos con la quimioterapia pero que puede incrementarse la  toxicidad,  y  también tengamos presente el hecho de que  ambos agentes actúan a nivel de DNA y esto a futuro podría ser un riesgo  para la aparición de segundas neoplasias que debe valorarse.   Por otra parte, el Dr. Michael J. Birrer mencionó la importancia en el uso de los antiangiogénicos en particular el bevacizumab que ha sido hasta ahora el más ensayado. Adicionalmente el uso de inhibidores de tirocin kinasa (TKIs) como el pazopanib y el cediranib han mostrado actividad, así como los inhibidores de angiopoyetina II  y el uso de anticuerpos y la Inmunoterapia 

Al igual que en otros tumores sólidos comentó, el Dr. Birrer, que la inmunoterapia en cáncer de ovario está cobrando mucha importancia,  una área de desarrollo con el uso de anti PD-1 y  PD-L1 que están siendo ensayados en estudios clínicos 

Señaló que existen una serie de proteínas muy interesantes en la superficie del ovario con posibilidades de ser blancos terapéuticos, un ejemplo que está siendo investigado es el  IMGN853, que puede ser un blanco para receptores de folato, otro incluye el  mucin-16 (MUC16/CA125), que regula el crecimiento tumoral, la tumorigénesis y las metástasis.