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Datos del estudio RESONATE 2 de Fase 3

Hematologia.mx.– ORLANDO, FL y RARITAN, NJ.- Datos del estudio RESONATE 2 (PCYC-1115) de Fase 3, de investigación, aleatorizado, multicéntrico, abierto, muestran que ibrutinib fue superior a clorambucilo en todos los criterios de valoración de eficacia medidos en pacientes de 65 años o mayores con leucemia linfocítica crónica (LLC) o linfoma linfocítico pequeño (LLP) no tratados previamente, anunció Janssen Research & Development, LLC. Ibrutinib prolongó significativamente la supervivencia libre de progresión (SLP), que es el criterio de valoración primario del estudio, y la supervivencia global (SG), un criterio de valoración secundario clave, y también mejoró otras mediciones hematológicas. De manera notable, ibrutinib se asoció a una tasa de supervivencia global (SG) de 98% versus 85% para clorambucilo a 24 meses. Estos datos se incluirán en una presentación hoy durante el programa oficial de prensa en la reunión de la Sociedad Americana de Hematología (ASH, por sus siglas en inglés) en Orlando, Florida, y publicados simultáneamente en The New England Journal of Medicine. Ibrutinib es desarrollado y comercializado conjuntamente por Janssen Biotech, Inc. y Pharmacyclics LLC, una compañía de AbbVie.

Estos datos fueron presentados en su totalidad por investigadora del estudio RESONATE-2, la doctora en medicina Alessandra Tedeschi, Directora Médica, Azienda Ospedaliera Niguarda Ca Granda, Milán, Italia, durante la sesión “Terapia Inicial de LLC, excluyendo trasplantes” en la 57 Reunión Anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH por sus siglas en inglés), que se llevó a cabo del 5 al 8 de diciembre de 2015, en Orlando, Florida.

“Los datos de ibrutinib representan algunos de los resultados más fascinantes que he visto en mi carrera. Estos datos podrían cambiar la manera en que nosotros, como médicos clínicos, tratamos pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) o linfoma linfocítico pequeño (LLP) en el marco de primera línea”, dijo Jan Burger, doctor en medicina, Profesor Asociado del Departamento de Leucemia, División de Medicina contra el Cáncer, MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, Houston, Texas, e investigador principal del estudio. “Los resultados resaltan la utilidad clínica de ibrutinib en este marco y el valor que podría traer consigo como una opción apropiada de tratamiento para estos pacientes”.

Ibrutinib prolongó significativamente la supervivencia libre de progresión (SLP) según lo determinó el Comité de Revisión Independiente (IRC) en comparación con clorambucilo. La proporción de riesgo (CR) fue de 0.16 (IC de 95%, 0.09-0.28; P < 0.001), lo que representa una reducción del riesgo de progresión de la enfermedad o muerte de 84% versus clorambucilo (media no alcanzada vs. 18.9 meses); la tasa de SLP a 18 meses fue de 90% versus 52% para ibrutinib y clorambucilo, respectivamente. Ibrutinib también prolongó de manera significativa la supervivencia global (SG) (HR = 0.16: IC de 95%. 0.05, 0.56; P = 0.001) con una tasa de supervivencia a 24 meses de 98%, en comparación con 85% para pacientes en el grupo de clorambucilo. Además, ibrutinib se asoció con una tasa de remisión general (TRG) significativamente más alta (86 vs. 35%; P < 0.001) según la evaluó el IRC, y aumentó significativamente la tasa de mejorías sostenidas tanto en hemoglobina como en plaquetas. 

“RESONATE-2 es el primer estudio comparativo de Fase 3 que evalúa la eficacia y seguridad de la monoterapia con ibrutinib versus la quimioterapia tradicional en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) no tratados previamente. Estos datos fueron enviados a la FDA para ampliar la información para prescribir de ibrutinib”, dijo el doctor en medicina y en filosofía Craig Tendler, Vicepresidente de Desarrollo Clínico de Oncología y Asuntos Médicos Globales, Janssen. “Seguimos viendo mejorías clínicamente significativas en la supervivencia libre de progresión y en la supervivencia global en pacientes con LLC con ibrutinib como agente único, las cuales nunca se habían visto antes, y ello sugiere que los beneficios de ibrutinib a largo plazo en el marco de primera línea podrían tener mucho impacto”.

La seguridad de ibrutinib en esta población de pacientes fue de acuerdo con estudios previamente reportados. Cabe mencionar que la exposición al tratamiento y el seguimiento de eventos adversos (EA) fue casi 2.5 veces más largo para ibrutinib en comparación con clorambucilo, y 87% de los pacientes aleatorizados a ibrutinib seguían recibiéndolo en el momento del análisis. En general, los EA que condujeron a descontinuación del tratamiento fueron menos frecuentes para ibrutinib que para clorambucilo (9% vs. 23%, respectivamente). Los EA más comunes (>20%) de cualquier grado en el estudio RESONATE-2 para ibrutinib fueron diarrea (42%), fatiga (30%), tos (22%) y náuseas (22%); los EA para clorambucilo incluyen náuseas (39%), fatiga (38%), neutropenia (23%), y vómito (20%). La hipertensión ocurrió en una tasa más alta en el grupo de ibrutinib (14%; Grado 3 en 4%, no Grado 4 o 5). Los seis pacientes con hipertensión Grado 3 fueron manejados con medicamento para hipertensión y no requirieron de una reducción de la dosis de ibrutinib ni su descontinuación. Cuatro pacientes con ibrutinib experimentaron hemorragia Grado 3 y uno experimentó hemorragia Grado 4. Ocho pacientes (6%) con ibrutinib experimentaron fibrilación atrial, en 6 pacientes fue de Grado 2 y en dos pacientes de Grado 3. Esto se manejó con la descontinuación del medicamento en dos pacientes y sin modificación de dosis en el resto de los pacientes.

Hubo tres muertes en el grupo de ibrutinib y 17 en el grupo de clorambucilo en el seguimiento mediano de 18.4 meses. Ninguno de los pacientes que progresaron en el grupo de ibrutinib murió durante el período subsecuente de seguimiento.  

Los resultados de RESONATE-2 son el fundamento para una Solicitud de Nuevo Fármaco complementaria (sNDA, por sus siglas en inglés) ante la Food and Drug Administration (FDA) de EE UU para pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) no tratados previamente, la cual se presentó el 14 de septiembre de 2015. Puede encontrar más información sobre el estudio en www.clinicaltrials.gov. 

RESONATE-2 es un estudio patrocinado por Pharmacyclics y su protocolo, así como sus metas específicas de desempeño fueron establecidas en una evaluación de protocolo especial (EPE) con la FDA de EE UU. Una EPE es un acuerdo con la FDA de que un diseño de estudio clínico de Fase 3 en curso, sus criterios de valoración clínicos y otros análisis estadísticos son aceptables para la Agencia para apoyar una aprobación. El estudio enroló 269 pacientes de 65 años de edad o más con leucemia linfocítica crónica (LLC) o linfoma linfocítico pequeño (LLP) sin tratamiento previo en EE.UU., en la Unión Europea y otras regiones. Los pacientes con LLC con deleción del brazo corto del cromosoma 17 (LLC del 17p) fueron excluidos del estudio, ya que clorambucilo como agente único no está reconocido como una terapia apropiada en esta población de pacientes. Se realizó una aleatorización de pacientes para que recibieran ibrutinib 420 mg por vía oral una vez al día hasta progresión de la enfermedad o toxicidad, o clorambucilo 0.5 a 0.8 mg/kg en los días 1 y 15 de cada ciclo de 28 días, hasta 12 ciclos. El criterio de valoración primario del estudio fue la supervivencia libre de progresión (SLP) según la evaluara un Comité de Revisión Independiente (IRC), de acuerdo con los criterios del Taller Internacional de Leucemia Linfocítica Crónica (iWCLL) 2008, con modificación para linfocitosis relacionada con el tratamiento. Los criterios de valoración secundarios clave incluyeron la tasa de respuesta global (TRG), la supervivencia global (SG), la tasa de mejora hematológica y la seguridad.

Acerca de ibrutinib

Ibrutinib fue una de las primeras terapias en recibir aprobación en EE.UU. tras recibir la designación de Breakthrough Therapy por parte de la FDA. Funciona bloqueando una proteína específica llamada tirosina cinasa de Bruton (TCB).  La proteína TCB transmite señales importantes que instruyen a los linfocitos a que maduren y produzcan anticuerpos, y es necesaria para que células cancerígenas específicas se multipliquen y propaguen. Ibrutinib se enfoca y bloquea la TCB, inhibiendo así la supervivencia y propagación de las células cancerígenas.

 

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