Avances

Hemofilia


Por: Dra. Laura Merino Pasaye, Pediatra Hematóloga del Centro Médico Nacional “20 de Noviembre” del ISSSTE

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Hematologia.mx.- La hemofilia A y B son coagulopatías congénitas que se heredan de forma recesiva ligada al cromosoma X causadas por la deficiencia de factor VIII (hemofilia A) o factor IX (hemofilia B). La característica clínica de esta enfermedad son las hemorragias articulares y la artropatía hemofílica crónica es la principal morbilidad.

Epidemiología:

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La prevalencia mundial es del 1 caso por cada 10,000 varones para la hemofilia A (HA) y 1 en 50,000 para la hemofilia B (HB). En México se estima un número aproximado de 6,300 casos. En 2010, la Federación de Hemofilia de la República Mexicana registró sólo 4,527 casos, con un supuesto subregistro de casi 34%. Las mejores estimaciones de la prevalencia de la hemofilia, basadas en los datos del registro nacional de pacientes más fiables disponibles y encuestas globales anuales de la Federación Mundial de Hemofilia (FMH), indican que el número esperado de hombres con hemofilia en todo el mundo es de 1,125,000, la mayo- ría de los cuales no están diagnosticados, incluyendo un estimado de 418,000 hombres con hemofilia severa.

Fisiopatología:

La hemofilia A es llamada “hemofilia clásica” y la hemofilia B “enfermedad de Christmas”. La enfermedad es heredada en el 70% de los casos, en el otro 30% es consecuencia de mutación de novo. Debido al patrón recesivo ligado al cromosoma X, se manifiesta clínicamente sólo en los varones; las mujeres la padecen únicamente bajo condiciones especiales. Las alteraciones cromosómicas son mutaciones puntuales en el 46% de los casos, rearreglos (inversiones) en el 42%, deleciones en el 8%, con mutaciones no especificadas en el 4%. En la HA grave casi el 50% de los casos tienen inversión del brazo largo del cromosoma X. Mujeres con hemofilia (FVIII o FIX <40 UI / dL) son raras; en tales casos, ambos cromosomas X se ven afectados o uno está afectado y el otro está inactivo. Una mujer con un cromosoma X afectado se llama portadora de hemofilia.

En las mujeres portadoras, generalmente el nivel de FVIII o FIX es del 50% (22-116), debido a que uno de los cromosomas es normal. La gran mayoría son asintomáticas; no obstante, algunas presentan tendencia hemorrágica (metrorragia con polimenorrea o hemorragia postraumática anormal). El estándar de oro es el estudio genético dirigido para buscar la mutación del gen respectivo.

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Manifestaciones clínicas, diagnóstico y clasificación Diagnóstico y clasificación:

Se debe sospechar de hemofilia en un varón que presenta un sangrado prolongado y excesivo, que no se relaciona con la magnitud del trauma y una hemorragia retardada, es decir, que se presenta horas después de la lesión o que sea recidivante. En las pruebas de coagulación primarias, el número de plaquetas, el tiempo de protrombina (TP), el tiempo de trombina (TT) y el fibrinógeno serán normales, pero el tiempo de Tromboplastina Parcial Activada (TTPa) se encontrará prolongado. Los problemas de hemorragia de la hemofilia A y B son indistinguibles desde el punto de vista clínico y es importante conocer el factor deficiente para la re- posición del factor correcto. El diagnóstico definitivo se basa en la cuantificación de los factores de coagulación.

La severidad de la hemofilia se clasifica de acuerdo a la actividad del nivel plasmático de FVIII o FIX; severa <1%, moderada 1-5% y moderada >5 – 40% y en la mayoría de los casos existe una correlación con las manifestaciones de sangrado.

Manifestaciones clínicas

La característica clínica y la principal comorbilidad en pacientes con hemofilia son las hemartrosis, las más frecuentes en orden descendente son en rodillas, codos, tobillo, hombros, muñecas y cadera. Los niños mayores describen una sensación de “hormigueo” precedente a otros signos físicos de la hemartrosis (calor, edema, dolor y limitación del rango de movimiento). Si se trata de forma adecua- da, el dolor desaparecerá de 8 a 12 horas

Un sangrado repetitivo por 3 a 4 veces en la misma articulación en un periodo de 3 a 6 meses se define como “articulación blanco” y suele presentar deformación, dolor crónico, limitación al movimiento y ser irreversible sin cirugía.

Existen otras manifestaciones de san- grado, aunque no severas, que deben hacer sospechar al médico de probable hemofilia. Un paciente con sangra- do anormal posterior a la circuncisión y la presencia aumentada de equimosis y hematomas en niño que inicia con actividad física (por ejemplo, durante la etapa de gateo).

En pacientes con hemofilia severa, el 50% pueden presentar complicaciones de sangrado durante la circuncisión y el 90% presentan un sangrado anormal en el primer año de vida.

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Tratamiento:

El principal tratamiento es la administración del concentrado del factor deficiente, ya sea factor VIII para hemofilia A y factor IX para hemofilia B. Diferentes tipos de agentes hemostáticos y terapias de coagulación están disponibles para el tratamiento de la hemofilia.

Los concentrados de factor de coagulación (CFC) son el tratamiento de elección para personas con hemofilia, ya que son muy seguras y efectivas para tratar y prevenir hemorragias. Hay dos tipos principales de CFC: productos derivados del plasma in- activados viralmente elaborados a partir de plasma donado por donantes de sangre humanos; y productos recombinantes fabricados utilizando células modificadas genéticamente y tecnología recombinante. Existen dos estrategias de tratamiento; “a de- manda” o “profilaxis”.

El Tratamiento a Demanda es el tratamiento que se aplica cuando hay evidencia clínica de una hemorragia aguda y en esos casos se debe administrar el factor para aumentar la actividad basado en la severidad de la hemorragia. En una hemorragia que pone en peligro la vida, el factor se infunde inicialmente para tener una actividad del 80% a 100%, mientras que en sangrado leve a moderado el objetivo es mantener una actividad de factor de 5% a 50%. Las dosis generalmente se administran cada 12 horas en la HA y cada 24 horas en la HB. La duración de la dosificación dependerá de la ubicación y gravedad de la hemorragia y la respuesta del paciente.

El Tratamiento Profiláctico consiste en la administración regular del factor deficiente y la ausencia de sangrado, es el tratamiento preferido para pacientes con la forma o fenotipo hemorrágico severo, y su principal objetivo es evitar o minimizar los eventos de hemartrosis principalmente espontaneas, y por lo tanto las secuelas por artropatía hemofílica. Existen diferentes definiciones de profilaxis de acuerdo con el tiempo en que se inicia.

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Para pacientes con hemofilia A o B con un fenotipo grave (incluyendo pacientes con hemofilia moderada con un fenotipo severo), la Federación Mundial de Hemofilia (FMH) recomienda encarecidamente que estos pacientes deben recibir profilaxis suficiente para prevenir hemorragias todo el tiempo, pero esa profilaxis debe ser individualizada, tomando en consideración el fenotipo hemorrágico del paciente, el estado articular, farmacocinética individual y autoevaluación del paciente y preferencia.

En la actualidad, la terapia de reemplazo con el factor deficiente ha sido eficaz en el control de sangrado en personas con hemofilia, sin embargo está limitada por su relativa corta duración hemostática y por el desarrollo de complicaciones como la aparición de los anticuerpos que inhiben la función procoagulante del FVIII o FIX, es por eso que actualmente la FMH considera a la profilaxis como la administración regular de un agente hemostático con la meta de prevenir sangrados en pacientes con hemofilia, permitiéndole al paciente llevar una vida activa y lograr una calidad de vida comparable con las personas sin hemofilia, considerando a las terapias emergentes como modos alternativos de administración (por ejemplo, inyección subcutánea) y nuevos objetivos pueden superar las limitaciones de la terapia de reemplazo de Factor estándar (es decir, necesidad de administración intravenosa, semivida corta, riesgo de formación de inhibidores). Estas terapias emergentes ofrecen marcadamente perfiles farmacocinéticos (PK) mejorados con una carga muy baja de administración (por ejemplo, hasta una dosis mensual); por tanto, pueden ayudar a reducir la carga del tratamiento y aumentar el cumplimiento.

La terapia génica es un tratamiento atractivo que podría proveer efectos terapéuticos a largo plazo con una sola administración. Se considera que sería más útil aún en países en desarrollo. La terapia génica involucra de manera típica la introducción ectópica de una secuencia que exprese un gen de interés dentro de las células blanco. Las estrategias se dividen en dos abordajes básicos:

  1. Administración directa de un vector que porta el gen terapéutico in vivo.
  2. 2) Trasplante de células transducidas que introducen el gen de interés ex vivo.

La evaluación genética de la hemofilia es importante para definir la biología de la enfermedad, establecer el diagnóstico en casos difíciles, predecir el riesgo de desarrollo de inhibidores, identificando mujeres portadoras y proporcionando diagnóstico prenatal, si lo desea. Se debe ofrecer el análisis de genotipos a todas las personas con hemofilia y sus familiares femeninos “en riesgo”. Las estrategias de pruebas genéticas están dirigidas por los parámetros fenotípicos, medidos por el laboratorio de coagulación además de los antecedentes familiares.

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