Por: Redacción
Hematologia.mx.- En el pasado mes de noviembre se llevó a cabo una serie de sesiones virtuales enfocadas en abordar la relación de la biotecnología y el Linfoma no Hodgkin, sesiones organizadas por Roche México, coordinadas por el Dr. Gilberto Castañeda Hernández, Investigador Principal del CINVESTAV, y la participación del Dr. Jorge Vela Ojeda, Hematólogo y especialista en Biología Clínica; realizando una serie de videoconferencias dirigidas a médicos y afines con el objetivo de mantener a los especialistas en constante preparación científica.
El linfoma no Hodgkin, también conocido como linfoma o NHL, por sus siglas en inglés, es un cáncer que comienza en los glóbulos blancos llamados linfocitos que forman parte del sistema inmunológico del cuerpo. Afecta con más frecuencia a los adultos, aunque los niños también pueden padecerlo; por lo general, comienza en los ganglios linfáticos u otro tejido linfático, pero a veces puede afectar a la piel.
A lo largo de casi un mes, se presentaron diversos temas como “La Perspectiva Farmacológica de los Anti-CD20 (rituximab y obinutuzumab)”, que estuvo a cargo del Dr. Gilberto Castañeda Hernández, quien aseguró que el linfoma no Hodgkin es un problema de salud pública y con la aparición del rituximab a fines del siglo XX se revolucionó el tratamiento de este padecimiento.
“El rituximab es un anticuerpo monoclonal que reconoce al CD20, que es una proteína que se expresa en la superficie de los linfocitos, incluyendo los linfocitos malignos involucrados en el linfoma”, aseguró el especialista. A continuación, un breve resumen de sus comentarios en la primera ponencia;
“Los anticuerpos monoclonales convencionales, también llama- dos de tipo I, como el rituximab, destruyen a las células malignas por tres mecanismos.
El rituximab se une a la proteína CD20 de las células malignas por sus fragmentos Fab. Entonces, el fragmento Fc del anti- cuerpo es reconocido por células efectoras del sistema inmune, tales como las Natural Killer, macrófagos, neutrófilos, etc. Es- tas células efectoras destruyen a las células tumorales. A este mecanismo se le llama en inglés Antibody-dependent celular cytotoxicity o ADCC.
Muerte celular directa: La unión del rituximab al CD20 también desencadena una serie de mecanismos intracelulares en la célula tumoral que la llevan a la apoptosis.
CDC: Citotoxicidad mediada por complemento. La unión del rituximab al CD20 lleva al reclutamiento de otras moléculas, llamadas complemento, que llevan a la destrucción de la célula tumoral. La diferencia entre ADCC y CDC es que este último no requiere de otras células para destruir al linfocito maligno.
El rituximab, combinado con quimioterapia (CHOP) es el están- dar de tratamiento del linfoma no-Hodgkin. Sin embargo, un número significativo de pacientes muestra resistencia al rituximab. Por esta razón se han generado otros tratamientos.
Como se ha mencionado, el rituximab es un anticuerpo del tipo
I. Mediante glicoingeniería, se ha generado el obinutuzumab, que es un anticuerpo tipo II.
¿Qué es la glicoingeniería? Como sabemos, los anticuerpos son glicoproteínas. Mediante el uso de enzimas, es posible cambiar el perfil de azúcares de los anticuerpos monoclonales. De esta forma, se generó el obinutuzumab.
El obinutuzumab es un anticuerpo al que se le modificó el per- fil de azúcares en la molécula. Esta nueva molécula, al igual que el rituximab, reconoce al CD20, molécula que se expresa en los linfocitos involucrados en el linfoma. Sin embargo, es un anticuerpo de tipo II, por lo que los sitos de unión no son exacta- mente los mismos que para el rituximab. De esta forma, cuando el obinutuzumab se une al CD20, los cambios conformacionales que ocurren en la superficie del linfocito son diferentes que los que ocurren con la unión del rituximab. De esta forma, la unión del obinutuzumab al CD20 activa un mecanismo intracelular de muerte celular directa en el linfocito, pero que es diferente al que desencadena la unión de rituximab.
Por otro lado, la modificación en los azúcares del obinutuzumab produce un cambio significativo en la conformación del fragmento Fc del anticuerpo. Esta modificación hace la unión de las células efectoras como las Natural Killer, sea significativamente más eficien- te que con rituximab. En otras palabras, la capacidad de ADCC del obinutuzumab es significativamente mayor que con rituximab. Por otro lado, el cambio en el fragmento Fc del obinutuzumab hace que este anticuerpo pierda su capacidad de CDC.
Se ha documentado que uno de los mecanismos por los cuales se genera resistencia al rituximab en el linfoma no Hodgkin es una disminución de la unión de las células efectoras al fragmento Fc del anticuerpo. Esto no sucede con el obinutuzumab. El fragmento Fc modificado por glicoingeniería hace que la unión y el reclutamiento de células efectoras se mantenga eficiente, con lo que de reduce la generación de resistencia.
Por lo tanto, el potencial de que se genere resistencia a obinutuzumab es significativamente más bajo que con rituximab”.
En su segunda participación, el Dr. Gilberto habló de la “Perspectiva Farmacológica de los Anti-CD3xCD20”, en la cual inició diciendo que los linfocitos B inmaduros están en la médula ósea. Al llegar una molécula extranjera al organismo, llamada antígeno, ésta es reconocida por el linfocito inmaduro. El linfocito B, entonces, se diferencia y prolifera como una célula productora de anticuerpos contra ese antígeno específico.
Para ahondar un poco más en el tema, tenemos un resumen con lo más importante de su exposición.
“El linfocito T también va a diferenciarse al entrar en contacto con un antígeno. Pero no produce anticuerpos. El linfocito T busca a la célula que presenta al antígeno y se acerca a ella forman- do lo que se llama una sinapsis inmunológica. En esta sinapsis, el linfocito T libera una serie de agentes, como las perforinas, que destruyen a la célula que contenga al antígeno. Ésta puede ser una célula de un microorganismo infectante o una célula tumoral sea detectada como extranjera.
Entonces, en el caso del linfoma, se tiene que los linfocitos B malignos pueden ser destruidos por los linfocitos T del organismo. Todo es cuestión de que se forme la sinapsis inmunológica.
¿Cómo lograr esto?
La tecnología actual permite la manufactura de anticuerpos monoclonales biespecíficos. Como sabemos, los anti- cuerpos tienen una estructura molecular en Y. Los brazos de la Y se conocen como fragmentos Fab y reconocen a los antígenos. El pie de la Y es el fragmento Fc y atrae a las células efectoras como las Natural Killer, como ya vimos. Como los dos brazos de la Y reconocen al mismo antígeno, a estos anticuerpos se les llama monoespecíficos.
La tecnología actual permite la manufactura de anticuerpos monoclonales bioespecíficos. Éstos son anticuerpos en los que un brazo de la Y reconoce a un antígeno mientras que el otro bra- zo reconoce a otro antígeno. De esta forma, es posible lograr anticuerpos que reconozcan a una molécula que se exprese en la superficie del linfocito B maligno y a una molécula que se exprese en la superficie del linfocito T. Dada la alta afinidad de la unión antígeno-anticuerpo, los linfocitos T se acercan a los linfocitos B malignos y de esta forma se establece una sinapsis inmunológica. El linfocito T entonces reconoce al linfocito B maligno como extranjero, liberando perforinas y otras sustancias que lo destruyen de forma muy eficiente. De esta forma, se tiene una manera muy eficiente de eliminar a linfocitos B malignos. Es decir, de controlar el linfoma. El fragmento Fc de estos anticuerpos biespecífios no tiene azúcares, ya que nos e quiere que se unan a células efectoras como las Natural Killer. Esto estorbaría a la llegada de los linfocitos T.
Se han detectado moléculas que se expresan en los linfocitos B, como el CD20 que ya conocemos, blanco de rituximab y obinutuzumab. Por otro lado, el linfocito T expresa a una pro- teína llamada CD3 en su superficie. Entonces, un anticuerpo monoclonal biespecífico que reconozca con un brazo al CD3 y con el otro al CD20 puede lograr la sinapsis inmunológica que se requiere.
Actualmente se tienen dos anticuerpos con estas características. Uno es el mosunetuzumab con la clásica forma de Y, con un brazo reconociendo al CD3 y el otro al CD20. Su manufac- tura requiere de una técnica sumamente sofisticada llamada “knob and whole”. En esta técnica se tiene un cultivo celular que produce a la mitad del anticuerpo que reconoce al CD3 y otro cultivo que produce la otra mitad que reconoce al CD20.
Estas mitades tienen una estructura molecular particular en el fragmento Fc. El Fragmento Fc de una mitad es complementaria con la otra mitad, lo que permite su ensamblado molecular dando el anticuerpo biespecífico. A esto se le llama “knob and hole”.
Otra posibilidad es tener una Y en donde uno de los brazos reconozca al CD20 y el otro tenga dos sitios de unión, reconociendo tanto a CD20 como a CD3. Éste es el caso del glofitamab. Tanto mosunetuzumab como glofitamab son eficientes en establecer la sinapsis inmunológica entre linfocitos T y B. Ambos anticuerpos depletan a los linfocitos B en casos de linfoma, por lo que abren nuevas perspectivas de tratamiento”.
En tanto en su última participación, la cual fue de alrededor de dos horas se tituló “La Perspectiva Farmacológica de los Anti-CD79”, donde resaltó las cualidades del polatuzumab, fármaco para tratar el linfoma difuso de células B grandes en adultos con recaída o que no mejoran después de recibir por lo menos dos terapias contra el cáncer.
Inició su exposición con un poco de historia, y esto fue lo más interesante de ese día:
“El médico alemán Paul Erlich, quien ganó el Premio Nobel en 1908, generó el concepto de bala mágica. Es decir, un medicamento que llegara únicamente a su sitio de acción sin afectar a otras células. Este principio es el del polatuzumab vedotina.
El polatuzumab es un anticuerpo monoclonal que reconoce al CD79b, una molécula que se expresa en la superficie de los linfocitos B que proliferan durante el linfoma. Al unirse el anticuerpo, el complejo del que forma parte el CD79b se internaliza mediante la formación de una invaginación de la membrana celular que se convierte en una vacuola. Una vez dentro de la célula, el contenido de la vacuola es lisado por enzimas lisosomales. Por lo tanto, si se pega una molécula citotóxica al polatuzumab, se puede tener un vehículo que la lleve únicamente a los linfocitos B, dado que el CD79b no se expresa en otras células.
De esta forma, se unieron moléculas de vedotina, también lla- mada MMAE al polatuzumab. La vedotina es un muy potente disruptor de los microtúbulos celulares. Con esto se desorganiza el citoesqueleto evitando la mitosis y provocando la muerte celular. La vedotina es tan potente y tan citotóxica, que no se puede administrar como tal, pues mataría a gran número de células del organismo. Solo se puede administrar unida a un anticuerpo, lo que evita que llegue a las células durante su viaje por la circulación.
El polatuzumab vedotina se administra y viaja por la circulación sin liberar a la vedotina, dado que el “linker” que se usa para unirla no puede ser roto por enzimas extracelulares. Al entrar en contacto con linfocitos B, el polatuzumab reconoce al CD79b y se une a esta proteína. Tras la unión, se da el proceso de invaginación, la penetración de la vacuola en el linfocito y la lisis por enzimas lisosomales del contenido de la vacuola. De esta forma, se rompe al anticuerpo y la vedotina se libera en el interior del linfocito, donde ejerce su efecto citotóxico y lo mata.
De esta forma se tiene la bala mágica. La vedotina mata al linfocito desde adentro. Otras células no tienen contacto con la vedotina” para finalmente dar las gracias a los asistentes por su participación.
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