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Tratamiento en Inhibidores de Alta Respuesta en Hemofilia

Por: Dra. Laura Elizabeth Merino Pasaye, Hematóloga Pediatra del C.M.N. “20 de Noviembre” del ISSSTE

LaSalud.mx.- La hemofilia A (HA) y B (HB) son trastornos hemorrágicos congénitos causados por una deficiencia o ausencia completa de factor de coagulación VIII (FVIII) o factor IX (FIX), respectivamente, estos trastornos ligados al cromosoma X representan la gran mayoría de las deficiencias hereditarias de la coagulación. El reemplazo de las concentraciones hemostáticas del factor deficiente es el pilar de tratamiento para episodios hemorrágicos, según el tipo y la gravedad de las hemorragias y hasta resolución completa de los síntomas.2

Actualmente los pacientes con hemofilia ahora pueden recibir excelentes tratamientos, basados en productos anti hemofílicos muy seguros y enfoques efectivos para la atención integral, logrando una excelente calidad de vida. Desafortunadamente, esto es cierto solo para pacientes que viven en países desarrollados, en los que una amplia variedad de concentrados de factor está disponible.2

Los resultados de los primeros estudios suecos y de estudios posteriores, retrospectivos y no controlados documentaron los beneficios clínicos y sociales de diferentes regímenes de profilaxis, en términos de reducción de la frecuencia de hemorragias totales y articulares, en particular, el resultado a largo plazo en términos de artropatía, evaluado por puntajes clínicos, radiológicos y del paciente.2

El desarrollo de inhibidores sigue siendo la complicación más grave y desafiante del tratamiento para la hemofilia. A pesar de las mejoras en las estrategias de tratamiento en este contexto, los pacientes con inhibidores experimentan una mayor morbilidad, mortalidad y una peor calidad de vida relacionada con su estado ortopédico, en comparación con los pacientes que no desarrollar inhibidores. Además, la carga económica de esta complicación es la más alta reportada para una enfermedad crónica.2

Aproximadamente el 30% de los pacientes con hemofilia A grave generan anticuerpos (inhibidores) contra el FVIII administrado terapéuticamente, por lo general durante los primeros 20 a 50 días de exposición al factor. Estas cifras son más bajas en pacientes con HB grave (aproximadamente 5%).2

Los inhibidores son anticuerpos policlonales que neutralizan la actividad del FVIII o FIX infundido. Son inmunoglobulinas (Ig) del tipo G, en su mayoría del subtipo IgG4, que no fijan complemento y están dirigidas principalmente hacia lo sitios antigénicos en los dominios A2 y/o C2 del FVIIII para el caso de HA. Son cuantificados en Unidades Bethesda (UB), las cuales se definen como la capacidad del plasma del paciente para neutralizar el factor de coagulación en un pool de plasma normal. Se clasifican en títulos de alta y baja respuesta, con niveles ≥ 5 UB y entre el punto de corte de 0.6 y 5 UB, respectivamente. La detección de un inhibidor clínicamente significativo debe realizarse mediante la técnica modificada de Bethesda-Nijmegen y documentarse en dos ocasiones con un intervalo de 1 a 4 semanas, con un nivel ≥ 0.6 UB y asociado con una recuperación del factor < 66% en una muestra de sangre obtenida 10 a 15 minutos después de haber administrado el factor.4

El desarrollo de inhibidores contra el FVIII es un mecanismo complejo de interacción entre factores de riesgo genéticos (no modificables) y no genéticos o ambientales (modificables), como lo son:5

Dadas las graves consecuencias clínicas de inhibidores, la inducción de inmunotolerancia (ITI) por medio de la administración frecuente y a largo plazo de concentrados para erradicar los inhibidores y restaurar el concentrado de factor estándar de tratamiento y profilaxis, se intenta en la mayoría de los pacientes tan pronto como sea posible después del diagnóstico de inhibidores, especialmente en niños.2

FOTO: Tratamiento en Inhibidores 1

En pacientes con inhibidores transitorios, de baja respuesta o con un título de inhibidor bajo real (<5 Unidades Bethesda [BU]/mL), los episodios hemorrágicos se pueden controlar aumentando las dosis de concentrados de FVIII / FIX. Sin embargo, en la mayoría de pacientes con inhibidores de alta respuesta (>5 UB/mL), requiere de agentes puentes como lo son: los concentrados de complejo protrombínico activado (CCPa), factor VIIa recombinante (rFVIIa) y diferentes regímenes de tratamiento (dosis, modalidad y frecuencia de administración).1,2

FOTO: Tratamiento en Inhibidores 2

Tanto rFVIIa como CCPa se han estudiado en diversos escenarios y han tenido una tasa de eficacia global del 80 al 90% independiente del título de inhibidor y con mínimo riesgo de trombosis. El estudio FENOC comparó estos 2 agentes de forma aleatorizada, con control del sangrado articular 6 horas después de iniciar el tratamiento como resultado primario. Allí parecía tener una eficacia hemostática similar entre los productos en el tratamiento de hemorragias articulares. Otros parámetros que pueden impulsar la elección incluyen requisitos de infusión (mayor volumen, pero menos frecuente con CCPa) y la evitación de reacciones alérgicas y anamnesis, ambas se pueden ver con CCPa debido a la presencia de FIX y pequeñas cantidades de FVIII.3,5

De la misma manera que en los pacientes con inhibidores de baja respuesta, el manejo de las hemorragias con pacientes con inhibidor de alta respuesta dependerá de la severidad del sangrado. En pacientes con sangrado menor se recomienda una dosis única de 270µg/kg/día de rFVIIa o 90µg/kg cada 2hrsde 1 a 3 dosis; o 50 a 100 UI/kg de FEIBA. En caso de una respuesta inadecuada se deberá tratar como una hemorragia mayor, para lo que se recomienda rFVIIa 90 a 120 µg/kg por dosis cada 2 hrs o FEIBA 100 Ukg/dosis cada 12hrs (sin exceder la dosis diaria máxima de 200U/kg/día o de 100U/kg por dosis), durante las primeras 24 a 48hrs considerando una disminución del 50 al 75% de sangrado con una dosis del agente puente y del 90% por lo menos con tres infusiones. Al controlar la hemorragia se puede disminuir la dosis y/o el intervalo de aplicación del agente puente, en caso del rFVIIa cada 3 a 6hrs.5

En pacientes con inhibidor de alta respuesta y falta de respuesta a un agente puente se sugiere cambiar de fármaco y solo en caso de no obtenerse, una respuesta clínica adecuada se puede considerar el uso de combinado de ambos factores de manera secuencial: FEIBA 50 a 100 UI/kg cada 12 hrs y posterior a las 4 a 6 hrs de aplicar rFVIIa 90µg/kg cada 2 h por 2 a 4 dosis. La evaluación de la respuesta al tratamiento es mediante el monitoreo clínico, en sangrados menores una sola infusión del agente puente puede ser suficiente.4,5

Por lo que cuando los inhibidores se detectan por primera vez es necesario establecer rápidamente un plan de manejo para la atención idónea del paciente. La mejor manera de hacerlo es en un centro de tratamiento de hemofilia con experiencia en la atención de pacientes con inhibidores. Lo primero que es necesario hacer es determinar el título del inhibidor y clasificarlo (alta o baja respuesta), dado que el tratamiento dependerá considerablemente de esto.4

  1. Valentino LA, Kempton CL, Kruse R, et al. US Guidelines for immune tolerance induction in patients with haemophilia a and inhibitors; Haemophilia (2015), 1-9.
  2. Coppola A, Di Capua M et al. Treatment of hemophilia: a review of current advances and ongoing issues; Journal of Blood Medicine 2010:1 183-195.
  3. Kempton CL, Meeks SL. Toward optimal therapy for inhibitors in hemophilia; Blood 2014: (124): 364-371.
  4. Srivastava A, Santagostino E, Dougall A, et.al. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition Haemophilia. 2020;00:1–158.
  5. López-Arroyo J.L. et al. Consenso de Hemofilia en México. Gac Med Mex. 2021; 157 (Supl1): S1-S37

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