Salud

Leucemia mieloide aguda recién diagnosticada

Hematología.mx .-El tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA) ha evolucionado rápidamente durante la última década. Sobre la base de una mejor comprensión científica de la fisiopatología de la leucemia y de impresionantes programas de desarrollo traslacional, ahora hay múltiples opciones terapéuticas nuevas disponibles para nuestros pacientes. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con AML aún no se curan y se necesitan con urgencia opciones terapéuticas adicionales y combinaciones de tratamientos. 

Algunos de los desafíos actuales en el desarrollo de medicamentos para la AML y el diseño de ensayos clínicos implican obstáculos que son de naturaleza regulatoria, incluida la dependencia de precedentes históricos para vías de aprobación aceptables que pueden ser difíciles o imposibles de lograr ahora, desafíos en la evaluación de nuevos puntos finales como la calidad de vida y enfermedad residual medible (MRD), y un requisito persistente de que una nueva terapia debe mejorar la supervivencia general (OS).

El panorama actual del tratamiento de la AML difiere del pasado reciente, con múltiples regímenes efectivos de terapia de rescate ahora disponibles. En este contexto, un criterio de valoración de la SG ya no refleja únicamente la eficacia de una terapia inicial, ya que la supervivencia también se verá afectada por líneas posteriores de tratamiento dirigido a la AML. En consecuencia, la SG ya no debe considerarse el único factor determinante del valor de una nueva terapia. 

Además, a medida que el tratamiento de la AML se subsegmenta cada vez más sobre la base de subconjuntos diferenciados y definidos biológicamente, los tamaños de muestra y los plazos requeridos para realizar un estudio de fase III aleatorizado adecuado para un punto final de SG de un subconjunto de AML raro se vuelven logísticamente insostenibles.

Así, el artículo de Norsworthy et al de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) es de considerable importancia, ya que utilizan los recursos de su agencia para explorar si otros puntos finales clínicamente relevantes pueden servir como un sustituto confiable para OS. Analizan 4482 pacientes con LMA recién diagnosticada, tratados en ocho ensayos controlados aleatorios presentados a la FDA para solicitudes de licencia de 2007 a 2017. Los ensayos incluyeron cinco que evaluaron gemtuzumab ozogamicina (GO), dos que evaluaron CPX-351 y uno que evaluó midostaurina, todos regímenes de quimioterapia intensiva de primera línea para pacientes con LMA recién diagnosticada. 

El hallazgo central del artículo, que tanto la supervivencia libre de eventos (SSC) como la tasa de remisión completa (CR) están asociadas de manera confiable con una SG mejorada, es de relevancia inmediata e indica que estos parámetros representan puntos finales sustitutos aceptables y apropiados para ensayos clínicos de AML. Es importante destacar que este metanálisis se basa y refuerza un precedente para el uso de EFS como punto final de beneficio clínico, utilizado por primera vez por la FDA con la aprobación de GO.

La asociación más sólida entre la SSC y la SG se produjo cuando la FDA armonizó la definición de SSC en varios ensayos y se definió como el tiempo desde la asignación aleatoria hasta el fracaso del tratamiento, la recaída de la RC o la muerte por cualquier causa, lo que ocurriera antes. Los matices de esta definición armonizada de SSC incluyen lo siguiente: (1) el fracaso del tratamiento se definió como la fecha de asignación aleatoria para los pacientes en los que no se logró la RC, (2) respuestas que no son de RC, como RC con recuperación incompleta del recuento (CRi) o RC con recuperación plaquetaria incompleta (RCp) se consideró como fracaso del tratamiento, y (3) en pacientes sin un evento en el momento del corte de datos, la censura se realizó en la última fecha en que se sabía que un paciente estaba vivo.

Las limitaciones de este metanálisis verificado históricamente incluyen la edad más joven de la población (aproximadamente el 75 % de la población evaluada tenía menos de 65 años) y la sobrerrepresentación de los ensayos que investigan GO (74 % o 3331 de 4482 pacientes). Además, la anotación genómica detallada y los datos de respuesta de MRD no estaban disponibles. Incluso faltaba la citogenética estándar en el 30% de los pacientes, lo que impidió los análisis detallados de subgrupos.

Quedan preguntas adicionales. Por ejemplo, aunque la definición armonizada de SLE excluyó las respuestas que no son RC y CR sigue siendo el punto final de respuesta preferido para la toma de decisiones regulatorias en AML, 5 también fue evidente que los pacientes con CRi o CRp experimentaron una SG mejorada en comparación con los pacientes sin respuesta (riesgo). proporción, 0,46; IC del 95 %, 0,39 a 0,53). 

Si los pacientes con CRi o CRp, especialmente en el contexto de EMR negativa, también deben ser vistos favorablemente para fines de aprobación regulatoria, merece un examen más detallado. Desafortunadamente, el criterio de valoración CR con recuperación hematológica parcial, que representa una RC con recuperación hematológica parcial (es decir, un recuento absoluto de neutrófilos ≥ 500 y un recuento de plaquetas ≥ 50 × 10 9), no se investigó en este análisis, ya que este criterio de valoración se limita actualmente a los beneficios clínicos en pacientes que reciben fármacos relativamente no tóxicos y no mielosupresores. 

 Los diferentes estándares para los regímenes que la FDA considera curativos versus no curativos pueden volverse más difíciles de racionalizar, ya que las terapias consideradas no curativas se usan cada vez más para conectar con éxito a los pacientes con el trasplante alogénico de células madre con intención curativa. Además, cómo definir el fracaso del tratamiento para un criterio de valoración de la SSC en pacientes tratados con regímenes de menor intensidad sigue siendo un desafío, ya que la definición armonizada que considera el fracaso del tratamiento el día de la asignación aleatoria en ausencia de RC puede no captar el beneficio clínico. logrado con regímenes no citotóxicos, que pueden (a pesar de la falta de RC) conducir a una mejor calidad de vida, mejoría hematológica y/o independencia transfusional sostenida.

El establecimiento de RC y EFS como puntos finales sustitutos apropiados para pacientes con LMA recién diagnosticada que reciben quimioterapia intensiva permitirá una evaluación más temprana de terapias novedosas y acelerará la entrega de terapias seguras y efectivas a nuestros pacientes. Es probable que los puntos finales sustitutos análogos sean adecuados en otras neoplasias malignas y para otros subconjuntos de pacientes y biomarcadores. Que los empleados de la FDA, cuyo enfoque histórico ha estado en las decisiones regulatorias sobre la base de los conjuntos de datos que se les presentaron, hayan realizado este metanálisis de prueba es muy loable.

 Además, es gratificante saber que las experiencias de los participantes en ensayos clínicos se pueden maximizar más allá de las contribuciones originales realizadas a los estudios en los que originalmente se ofrecieron como voluntarios. En los Estados Unidos, este ejemplo debería inspirar a los investigadores y socios de la industria a priorizar análisis similares con sus conjuntos de datos. Los estudios futuros deben centrarse en determinar las combinaciones óptimas y la secuenciación de terapias novedosas efectivas, interrogar más claramente el papel y la importancia de los puntos finales basados ​​en MRD y desafiar el dogma de la AML de que todos los agentes novedosos deben combinarse con 7 + 3 para su aprobación en el entorno elegible para quimioterapia intensiva recién diagnosticado. 

Por ahora, los hallazgos de este informe ayudarán a informar el diseño de la próxima generación de terapias, con suerte aún más efectivas, para nuestros pacientes. y desafiar el dogma AML de que todos los agentes nuevos deben combinarse con 7 + 3 para su aprobación en el entorno elegible para quimioterapia intensiva recién diagnosticado. Por ahora, los hallazgos de este informe ayudarán a informar el diseño de la próxima generación de terapias, con suerte aún más efectivas, para nuestros pacientes. y desafiar el dogma AML de que todos los agentes nuevos deben combinarse con 7 + 3 para su aprobación en el entorno elegible para quimioterapia intensiva recién diagnosticado. Por ahora, los hallazgos de este informe ayudarán a informar el diseño de la próxima generación de terapias, con suerte aún más efectivas, para nuestros pacientes.

DZ

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