Salud

Teragnóstico: Imagen Molecular y Terapia en la Era de la Oncología de Precisión

Oncología.mx .-Por: Dr. Francisco Osvaldo García Pérez, Jefe del Departamento de Medicina Nuclear e Imagen Molecular, Instituto Nacional de Cancerología (INCan)

¿Qué es?

En los últimos años hemos sido testigos de un cambio revolucionario en la manera en que son estudiadas las enfermedades, con la finalidad de lograr practicar una medicina de precisión, se buscan biomarcadores más específicos y métodos diagnósticos más eficientes; la integración de estos dos elementos son parte fundamental para que la imagen molecular sea en la actualidad una de las herramientas indispensables para el estudio de una gran variedad de enfermedades.

La imagen molecular emplea principalmente radioisótopos radioactivos unidos a moléculas como análogos químicos, inhibidores, péptido, aptámero o hasta anticuerpos monoclonales para poder visualizar in vivo una gran variedad de procesos biológicos, mismos que están descritos como parte de los Hallmarks del Cáncer o bien pueden aprovechar sus características químicas para ser incorporados a las células como el caso del 131I que en su forma natural es introducido a las células tiroides mediante el simportador Na/I, el cual fisiológicamente incorpora yodo no radioactivo.

El  concepto de Teragnóstico proviene de una composición de las palabras terapia y diagnostico, así que estas mismas moléculas que son marcadas con radioisótopos emisores de positrones o radiación gama para poder obtener imágenes en equipos de tomografía por emisión de positrones  (PET) o tomografía por emisión de fotón único (SPECT) como el 99mTc 18F, 68Ga, 64Cu, 124I pueden ser radiomarcadas con otros radionúclidos que emiten partículas beta o alfa, como el 131I, 177Lu, 225Ac, las cuales poseen altas tasas de transmisión lineal de energía, lo que permite inducir daños letales al DNA de las células neoplásicas con la finalidad de eliminar selectivamente células neoplásicas.

Aplicaciones

El agente teragnóstico más ampliamente conocido es el 131I yodo, que posee un papel indispensable en el manejo del cáncer de tiroides y basa su mecanismo de captación en la expresión del simportador Na/I; este radionúclido posee características físicas que le permiten generar imágenes en gammacámaras, pero además cuenta con emisión de partículas beta- que destruyen el remanente tiroideo o bien lesiones metastásicas. Otro ejemplo de agentes teragnósticos son aquellos calcio miméticos como  el 153 Sm-EDTMP, 89Sr y mas recientemente el 223Ra; los cuales al comportarse químicamente como el calcio, se dirigen a sitios con actividad osteoblástica induciendo un daño al DNA, induciendo apoptosis e inhibiendo la proliferación celular, además que se ha demostrado un fenómeno abscopal induciendo la muerte a células neoplásicas adyacentes, principalmente con el 223Radio, que es un emisor de partículas alfas que son de gran magnitud, altamente energéticas y con una penetración limitada, lo cual le confiere altos márgenes de seguridad; en 2013 el estudio ALSYMPCApublicado en el New England, demostró incrementar la sobrevida global y la sobrevida libre de progresión, reduciendo el riesgo de muerte en un 30% en comparación con el grupo de mejor soporte médico.

En el caso de tumores derivados de la cresta neural como los neuroblastomas, feocromocitomas, paragangliomas e incluso cáncer medular de tiroides, pueden ser tratados con otro radiofármaco teranóstico como el 131I MIBG; recientemente la FDA dio su aprobación basada en el estudio IB12B (NCT00874614), un ensayo clínico abierto, de un solo brazo y multicéntrico en pacientes de 12 años o más con paraganglioma irresecable, localmente avanzado o metastásico con imagen con 131I Iobenguano positivo. De los 68 pacientes; 17 experimentaron una reducción del 50% o más de todos los medicamentos antihipertensivos durante al menos seis meses, la respuesta medida por criterios RECIST v1.0 se produjo en 15 pacientes y el 53% logró una duración de respuesta de al menos 6 meses.

Otro radionúclido de gran valor terapéutico es el 177 Lu (Lutecio 177) que fue estudiado inicialmente en tumores neuroendocrinos bien diferenciados de intestino medio. En 2017 se publicó el estudio Netter-1 un ensayo clínico Fase III, que comparo esta terapia más sandostatin LAR vs solo sandostatin LAR, demostrando una mejora clínicamente significativa en la mediana de supervivencia global (SG) a favor del grupo de lutecio con una diferencia de 11.7 meses entre los grupos. Recientemente se presento un estudio que se encuentra corriendo llamado NETTER-2 el cual busca evaluar supervivencia libre de progresión (SLP) en pacientes con tumores de alta tasa de proliferación (G2 y G3), 

En los últimos años ha tomado gran relevancia el uso de un ligando que se dirige al antígeno de membrana especifico de próstata o PSMA, el uso inicial de esta molécula se había dirigido principalmente a la imagen diagnostica, sobretodo en escenarios de estadificación de pacientes de riesgo intermedio desfavorable o alto riesgo, o bien en la detección de recurrencia bioquímica, sin embargo en los últimos años también se ha buscado aprovechar esta característica de los tumores para poder emplearlo con fines terapéuticos, mediante la unión de radioisótopos emisores de partículas alfa o beta.

Recientemente se presentaron los resultados de dos ensayos clínicos, el ensayo VISION y el ensayo TheraP; el primero es un estudio fase III publicado en el New England por el Dr. Sartor, que incluyó 831 pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración CPRCm, los cuales habían progresado previamente a taxanos y anti androgénicos. Los pacientes recibieron 177Lu-PSMA-617 combinado con el mejor estándar de tratamiento vs. el mejor estándar de tratamiento solo, los resultados mostraron mejoría estadísticamente significativa en la sobrevida libre de progresión radiográfica (SLP), y en sobrevida global (SG) de 15.3 vs. 11.3 meses del grupo tratado solo con el mejor estándar de tratamiento. Otro estudio que ha reforzado el uso de esta alternativa terapéutica es el TheraP, un estudio fase II realizado en Australia con 200 pacientes el cual evaluó la respuesta bioquímica, los perfiles de seguridad y mejoría de calidad de vida del 177Lu PSMA-617 en comparación con el cabazitaxel, los resultados mostraron una reducción de más del 50% del APE en dos terceras partes de la población estudiada, mientras que en el grupo de cabazitaxel sólo se logró en una tercera parte aproximadamente, adicionalmente los efectos adversos grado 3 y 4 se presentaron en una menor proporción -mucho mas significativa- en el grupo de 177 Lu PSMA-617. De manera general los criterios que emplearon ambos ensayos clínicos fueron la positividad por estudios de imagen con PET PSMA, lo que cumple la premisa del Teragnóstico: “Si lo ves, es tratable”.

Así que estos resultados sugieren que 177Lu-PSMA-617 podría ser considerado como un nuevo tratamiento estándar para pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, por lo que se espera su pronta revisión y aprobación para ser incluidas en guías de manejo clínico.

Futuro del Teragnóstico

El crecimiento de esta alternativa terapéutica apunta hacia el desarrollo de nuevas moléculas específicas dirigidas a otras neoplasias como mama, pulmón y riñón, unidas a radioisótopos emisores de partículas alfa como el actinio, bismuto y torio, cuya masa puede ser hasta 7000 veces mayor respecto a los emisores beta, con un significativamente menor rango de penetración, lo que implica menor toxicidad a medula ósea, característica que además puede ser aprovechada para realizar combinaciones con otro tipo de drogas.

La importancia de este nuevo enfoque teragnóstico es tan relevante que se estima que tenga una tasa de crecimiento anual compuesto (CAGR) de 35% para el 2025, esto derivado del gran interés de grandes empresas farmacéuticas para competir por este mercado, las cuales están buscando incluir en su cartera de medicamentos este tipo de fármacos teragnósticos.

Este, y otros interesantes artículos, acompañados de reportajes; entrevistas y colaboraciones especiales con los más connotados especialistas a nivel nacional e internacional; los puede encontrar en nuestra próxima Edición Especial Multimedia de la Revista LaSalud.mx: “Imagenología, Radiooncología, Medicina Nuclear” Edición Internacional con presencia Ibero Latinoamericana.

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