Salud

Estudios de vida real y su importancia en los ensayos clínicos

LaSalud.mx.- En otro episodio de ReVIHviendo Congresos con los Expertos, el Dr. Cristhian Reynaga tuvo como invitado al Dr. Álvaro López Iñiguez, médico internista e infectólogo con alta especialidad en VIH es investigador adscrito al Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán (INCMNSZ). Con base en su experiencia comentó la importancia de los estudios de vida real y cómo complementan a los ensayos clínicos.

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Dr. Cristhian Reynaga. – En este podcast vamos a discutir sobre la evidencia de vida real, ya que en las conferencias internacionales cada vez se presentan más estudios de este tipo en relación con los regímenes antirretrovirales de 2 fármacos. De hecho, alrededor del mundo hay más de 7 mil personas viviendo con VIH que han recibido el régimen dolutegravir/lamivudina en estudios de vida real.

Para entrar un poco en contexto, ¿por qué son importantes los estudios de vida real, y de qué manera complementan a los ensayos clínicos?

Dr. Álvaro López Iñiguez. – Muy buena pregunta, Cristhian, porque involucra información muy interesante. Los estudios de vida real complementan la información que se obtiene de los ensayos clínicos. Si bien sabemos que estos siguen siendo el método de referencia y el estándar de oro para poder evaluar la eficacia y la seguridad de los fármacos, la realidad es que tienen ciertas limitantes. Por ejemplo, no contemplan poblaciones heterogéneas, algo que sí se puede hacer en un estudio de vida real. También, este último describe cómo es que funciona el comportamiento de cierta droga o de alguna intervención como sucede en los escenarios del día a día, es decir, ahí si podemos evaluar la falta de adherencia como un aspecto de la vida cotidiana, el uso del medicamento en conjunto con otros fármacos, todo fuera de lo riguroso que son los ensayos clínicos.

Entonces, los estudios de vida real permiten que la información que se obtenga sea más traducible a la práctica clínicacotidiana. Sin duda son un complemento muy importante de toda la evidencia científica que hay sobre alguna intervención, en este caso, sobre los tratamientos de dos drogas.

Dr. Cristhian Reynaga. – Como mencionábamos, cada vez se publican más estudios de vida real, pero siempre en las discusiones con grupos de expertos se dice que sería deseable tener estudios de vida real locales, por ejemplo, aquí en México.

Sin embargo, hay muchos lugares donde se ha estado generando esta evidencia con este régimen de 2 fármacos y, de hecho, lo vamos a discutir en este episodio con un estudio que se presentó en AIDS 2022. Se trata del estudio TANDEM, el autor es Schneider y colaboradores, el cual fue un estudio retrospectivo que incluyó 126 pacientes naive y 192 pacientes en switch estable. Esto significa: pacientes que están en supresión virológica y que cambian a otro régimen como estrategia de simplificación.

Estos pacientes, por lo menos, tenían 6 meses recibiendo el régimen de dolutegravir/lamivudina en 26 centros de Estados Unidos. Entre los pacientes naive, el 93.7% alcanzó la supresión virológica y el 83.3% se mantuvo en supresión después de una mediana de duración de 1.3 años. 6 pacientes tuvieron rebote virológico, pero se mantuvieron con dolutegravir/lamivudina y 5 volvieron a suprimir. Por eso es que decimos que no todos se mantuvieron en supresión, pero precisamente esto es lo que ocurre en un escenario de vida real que no es tan estricto como los ensayos clínicos.

Como mencionabas, en estos casos son pacientes que pueden suspender el tratamiento eventualmente. En este caso, el resto de los pacientes que no se mantuvieron en supresión virológica fueron pérdidas de seguimiento y por eso es que decimos que el 83.3% quedó en supresión virológica.

Entre los pacientes de switch estable, el 95.8% se mantuvo en supresión con una mediana de duración, usando dolutegravir/lamivudina de 1.6 años. La pregunta es ¿cómo deberíamos de interpretar estos resultados? Tomando en cuenta que es un diseño retrospectivo, que es una población específica de Estados Unidos, entre otros aspectos propios de un estudio de vida real.

Dr. Álvaro López Iñiguez. -Los estudios de vida real nos proveen estas cualidades que podemos analizar de este estudio, en donde hay población que no necesariamente ha sido estrictamente seleccionada. Por lo tanto, demuestra la heterogeneidad de la población. Vale la pena reconocer que, si bien es cierto que el diseño retrospectivo tiene ciertas limitantes, la realidad es que, para las cohortes y seguimiento de algunas entidades, es un diseño bastante adecuado, al menos, en este formato de estudio que busca describir cómo se comporta esta nueva combinación de 2 drogas. Respecto a los resultados virológicos, considero que son muy buenos porque incrementan la certeza y la confianza que el médico debe de tener ante este esquema por las características de la población. Me parece que es muy relevante, por ejemplo, que la población tenía poco más de 8 años previos de tratamiento antirretroviral antes del cambio.

Esto es una gran fortaleza debido a que deja en claro la confianza que el médico puede tener si selecciona adecuadamente a sus pacientes de poder cambiar a este tipo de régimen y que, cuando se hace de manera correcta, el resultado virológico y el mantenimiento del control viral se puede lograr. En el grupo del paciente que era virgen al tratamiento igual se resaltan las condiciones que el médico seleccionaba o elegía, de modo que, a su percepción, ponían en una condición distinta al paciente que se podía beneficiar de un fármaco o de un régimen que no tuviera un tercer componente; en este caso, la mayoría de ellos con alguna variante del tenofovir.

Son condiciones muy relevantes que se deberían de tomar en cuenta. Así como el aspecto del seguimiento sin tener una estricta vigilancia del control médico, como se hace normalmente en los ensayos clínicos. Me parece que, reconociendo las limitantes, los resultados son bastante positivos y claros.

Dr. Cristhian Reynaga. – Hay un punto que me pareció relevante y alineado con lo que acabas de mencionar del tiempo: la población del grupo de switch estable que ya tenía varios años con un tratamiento antirretroviral, es decir, pacientes que ya están acostumbrados a esa terapia antirretroviral. Pero me gustaría saber si opinas que debemos de reflexionar eso y, a lo mejor, hacer un cambio en nuestro pensamiento porque desde la perspectiva de los médicos, la causa más común para iniciar o simplificar a un régimen de 2 fármacos como dolutegravir/lamivudina fue evitar toxicidad a largo plazo. Menciono esto porque habitualmente buscamos una razón, que quizás sea más tangible para realizar un cambio de tratamiento antirretroviral, esto es, encontrar una justificación médica para hacer un cambio en el tratamiento antirretroviral.

Sin embargo, en este estudio se menciona mucho esta percepción de reducir la toxicidad a largo plazo. En este sentido, ¿qué opinas del cambio de pensamiento hacia una conducta más preventiva en el manejo de personas viviendo con VIH?

Dr. Álvaro López Iñiguez. – Yo creo fervientemente que esa debería de ser la actitud que predomine en nosotros por distintas razones. Necesitamos tener una actitud preventiva y reactiva. Seguramente tenemos que individualizar cada uno de los casos que vemos y, en función de esta individualización, identificar quiénes son la población que tiene mayores factores de riesgo para desenlaces pocos benéficos de esquema de 3 drogas. Estamos hablando de población que tiene enfermedad metabólica que ya haya causado algún grado de daño renal. Un ejemplo es aquel grupo que tiene toxicidad metabólica con osteopenia u osteoporosis, o que tiene una mayor predisposición a desarrollarla, por ello son personas que recibieron esteroides por mucho tiempo o quimioterapia en edades más tempranas de la vida, y como sabemos son factores de riesgo para que eventualmente desarrollen estos desenlaces.

Creo que sin duda deberíamos de tomar una actitud mucho más proactiva en ese escenario, de modo que rápidamente identifiquemos quienes son los pacientes que más riesgo tienen y hagamos un cambio. Sin duda, esto no aplica para todas las poblaciones, pero sí para un número bastante importante de los individuos que atendemos. Si tomamos en cuenta que nosotros estamos envejeciendo con nuestros pacientes y los pacientes están envejeciendo de manera más temprana, más acentuada y con mayor número de comorbilidades; sabremos que en el transcurso del tiempo van presentando datos de toxicidad en algún gran órgano o gran sistema como el renal, músculo esquelético. Al detectar alguna afección que ya nos hablé de daño, hagamos un cambio sin esperar a que se presenten los desenlaces.

Dr. Cristhian Reynaga. – Esto es interesante porque, si bien ya tiene rato que se han estado publicando estudios del uso de regímenes de 2 fármacos, no solo con inhibidores de integrasa, sino con otras familias; lo que implica es un cambio de paradigma en el tratamiento antirretroviral. Sin embargo, pareciera que también debemos de ir cambiando esta perspectiva en cuanto a las indicaciones de cambio, ¿no?

Habitualmente lo cambiamos por la presencia de toxicidad o intolerancia, quizá ahora debamos de cambiar ese tipo de pensamiento hacia la prevención. Por otro lado. Por otro lado, habíamos tenido la oportunidad, en un episodio previo, de platicar sobre la mutación M184V. Quiero volver a poner sobre la mesa en este podcast este tema por el impacto que puede tener en el uso, al menos en algunos médicos tratantes de personas viviendo con VIH, el temor de esta mutación.

Entonces, en los pacientes naive no debería de ser una preocupación porque la mutación M184V tiene una prevalencia bastante baja, al menos pretratamiento y en el escenario de switch estable, tampoco debería de serlo si estos pacientes no han tenido historial de fallo. Sin embargo, en México tenemos un sistema de salud fragmentado y algunos pacientes tienen que migrar de un sistema a otro, por ejemplo, del Institut o Mexicano del Seguro Social (IMSS) al Centro Ambulatorio para la Prevención y Atención en SIDA e Infecciones de Transmisión Sexual (CAPASITS) o viceversa.

Esto se vuelve un reto para conocer el historial. Algunos médicos colegas han manifestado cierta preocupación para hacer un cambio a un régimen de 2 fármacos

si desconocen el historial en pacientes en supresión virológica. Siguiendo la línea de lo que hemos platicado sobre estudios de vida real, ¿cuál es tu opinión sobre estos estudios que han incluido pacientes que tienen historial de la mutación M184V y que reciben dolutegravir/lamivudina?

Dr. Álvaro López Iñiguez. -Esa es una pregunta interesante, y la realidad es que cada vez pierde más peso esta preocupación que inicialmente teníamos sobre la presencia de M184. Pensábamos que tendría una implicación muy relevante para la actividad in vivo de la lamivudina.

Sin embargo, me vienen a la mente cuatro o 5 estudios, entre ellos el estudio SOLAR. La información, precisamente de vida real, que se ha presentado con TANDEM y con otras cortes de vida real en la que la presencia de esta mutación almacenada o el historial de esta mutación no ha tenido un impacto en términos de la eficacia de un esquema con dos drogas, específicamente cuando dolutegravir/lamivudina. Por lo tanto, es que la presencia de esta mutación parece no tener una implicación para vida real. Es cierto que tener la información genotípica sería lo ideal, pero no es algo aplicable en la práctica cotidiana. Así, no necesitaríamos estar teniendo la información de un genotipo forzosamente para realizar un cambio con la certeza de que se mantenga el control virológico.

Cada vez más nos damos cuenta que, la presencia de esta mutación parece tener ciertas actividades favorecedoras para los esquemas, ya que impacta el fitness viral y, en consecuencia, vuelve al virus menos hábil y apto para su duplicación y para seguir llevando a cabo sus mecanismos biológicos. Si bien es cierto que la indicación de prescripción del fármaco se recomienda que no se tenga esta mutación, ahora con esta información que tenemos de vida real, pues nos podemos quedar tranquilos que, en un escenario de ausencia de esta información, que el paciente no ha tenido previamente falla a inhibidores de Integrasa, es seguro realizar esta optimización, y más en el escenario de la presencia de toxicidades.

Dr. Cristhian Reynaga. – Me parece interesante esto que comentas de la M184V, así como tu análisis sobre el estudio TANDEM. Si bien es un estudio pequeño, creo que va sumando evidencia hacia qué favorece o brinda tranquilidad para el uso de este tipo de regímenes de 2 fármacos. Finalmente, para cerrar este podcast sobre AIDS 2022, quisiera preguntarte ¿cuáles fueron los estudios que te dejaron impactado en esta conferencia?

Dr. Álvaro López Iñiguez. – Podría mencionar varios, pero los que creo que tuvieron mayor relevancia no solo para mí, sino en la práctica fueron los resultados de los estudios de cabotegravir para la prevención, es decir, para PREP y los resultados que se presentaron en el estudio 084, en el que se sigue corroborando esta superioridad que tiene cabotegravir ante tenofovir/emtricitabina como tratamiento preventivo. Creo que fueron resultados interesantes y fortalecedores para las terapias inyectables. En ese tenor de la prevención, el estudio Doxy-PEP: el uso de doxiciclina como profilaxis post exposición, que creo será una herramienta muy útil en nuestra práctica.

Habrá que ver qué sucede con la mayor preocupación que todos tenemos: el desarrollo de resistencia. Pero en términos de eficacia no hay duda que, doxicilina como profilaxis post exposición, es una gran intervención. En el tratamiento de comorbilidades me pareció muy relevante y esperanzador, el estudio TB-PRACTECAL en el que se pusieron en prueba estos nuevos esquemas de tratamiento acortado para la tuberculosis resistente a rifampicina en comparación con los esquemas que actualmente tenía contemplada la Organización Mundial de la Salud, que son esquemas mucho más cortos con fármacos que tienen la misma tasa de eventos adversos y de toxicidades en comparación con el esquema largo y que son igual o, incluso, un poco más efectivos.

Esto también es un cambio de paradigma importante y de una enfermedad que, al menos nuestro país, la padecemos bastante. Ver tantos estudios de biterapias solamente viene a reforzar el hecho de que la biterapia llegó para quedarse.

Dr. Cristhian Reynaga. – Creo que en las últimas conferencias cada vez se presentan más estudios de PREP como tú mencionas, y definitivamente son muchos los regímenes que se están estudiando en el contexto de 2 fármacos igualmente. Vamos hacia nuevas eras en el tratamiento antirretroviral que buscan este ahorro en medicamentos. Como especialistas en enfermedades infecciosas, casi siempre tenemos esta idea: ahorrar antibióticos y antirretrovirales.

Tras agradecer la participación del Dr. López, el Dr. Reynaga invitó a la audiencia a seguir escuchando la serie de podcasts ReviVIHendo Congresos con los Expertos donde abordan AIDS 2022, CROI 2022 y mucho más.

Referencia:

Schneider S; AIDS 2022;1-1; POSTER EPB147. REAL-WORLD TREATMENT EXPERIENCE OF SINGLE TABLET DOLUTEGRAVIR/LAMIVUDINE IN THE US: RESULTS FROM THE TANDEM STUDY

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