Salud

Resultados del estudio NADIA

LaSalud.mx.- En el podcast ReviVIHendo Congresos con los Expertos se presentaron los resultados de las 96 semanas del estudio NADIA con los especialistas de enfermedades infecciosas, como invitado especial, el Dr. Jezer Lezama, médico tratante de la Clínica Condesa Benjamín Hill y coordinador de la consulta, y el Dr. Cristhian Reynaga, Gerente Científico de VIH para GSK México.

https://youtu.be/UJm4rZo3Y4o

Dr. Cristian Reynaga. – Aprovechando la experiencia del Dr. Lezama, discutiremos una de las publicaciones más relevantes de la conferencia de retrovirus e infecciones oportunistas, más conocida como CROI 2022, uno de los eventos más importantes en VIH. Hablaremos de los resultados de las semanas 96 del estudio NADIA del Dr. Nicolas Patton y colaboradores, que evalúa la eficacia de dolutegravir versus Darunavir potenciado después de la primera falla con no análogos nucleósidos. Este estudio se realizó en varios centros de África e incluye pacientes que tienen resistencia de alto nivel a análogos nucleósidos.

Para poner un poco en contexto este escenario clínico, ¿qué es lo que más te preocupa cuando un paciente falla a un esquema de primera línea con no análogos nucleósidos?

Dr. Jezer Lezama. – La realidad es que antes de la evidencia con la que contamos actualmente, una de las preocupaciones más importantes para los médicos que tratamos VIH era que tanto se afectaba el backbone al momento de la falla. El tener mutaciones que comprometan a este hizo que las guías, sobre todo las de la Organización Mundial de la Salud (OMS), siguieran recomendando el uso de Zidovudina como un nucleósido que pueda complementar la terapia de rescate y con este nuevo reporte de NADIA a las 96 semanas, esas dudas se van disipando y dan seguridad al momento de rescatar y conservar el backbone inicial. En este caso, lo más frecuente que se usa en la población que tiene un primer esquema a base de no nucleósidos es tenofovir-lamivudina o emtricitabina.

Dr. Cristhian Reynaga. – Me imagino que refieres a las mutaciones M184V o principalmente K65R que es la que afectaría más a tenofovir, y en este sentido creo que es algo que puede preocupar a cualquier clínico, el tener un esquema parcialmente activo.

Dr. Jezer Lezama. – Así es, y muchas veces con los ensayos que contábamos de rescate a falla, primera línea en donde se hacía a ciegas a base de inhibidores de proteasa, nos daba confianza en el rescate, sin embargo, desde que conocemos la evidencia con los inhibidores de integrarse con ensayos clínicos bien hechos, nos está dando una pauta para cambiar paradigmas. Es decir, ¿qué tanto peso tiene K65R, M184V en el contexto de un soporte de un tercer componente de muy alta barra energética?

Sabemos que, de los IP, Darunavir es el de elección. Pero de los inhibidores de integrasa de segunda generación, dolutegravir ha demostrado que es un tercer componente muy potente de alta barrera genética que soporta el backbone, incluyendo nucleósidos que pudieran no estar totalmente efectivos con base en las mutaciones acumuladas a la falla.

Dr. Cristhian Reynaga. – Quisiera precisar un poco los datos del estudio NADIA porque los pacientes que ingresaron en este estudio venían de un esquema con no análogos nucleósidos, que en su tiempo era un esquema preferente (aunque ya eso ha cambiado actualmente), pero el backbone con el cual se acompañaban era tenofovir-lamivudina o tenofovir-emtricitabina. En este estudio, NADIA, el 59% de los pacientes que de manera basal tenía la K65R, es decir, resistencia de alto nivel a tenofovir desde un inicio y el 92% la M184V, casi todos presentaban resistencia de alto nivel a lamivudina o 3TC.

Recordemos que los participantes además de ser aleatorizados para recibir dolutegravir o Darunavir potenciado también fueron aleatorizados para recibir tenofovir-lamivudina o Zidovudina-lamivudina, tomando en cuenta la resistencia de alto nivel, esto significa que había pacientes que tenían uno o ningún análogo nucleósido activo que acompañaba a dolutegravir o Darunavir potenciado. En los resultados de la de eficacia de 96 semanas, (que son los que estamos discutiendo), dolutegravir fue no inferior a Darunavir potenciado, aún en los subgrupos de pacientes que tenían uno o cero análogos nucleósidos activos.

En este sentido, ¿consideras que la barrera a la resistencia y potencia de dolutegravir y Darunavir son similares?

Dr. Jezer Lezama. – Sí considero que pueden ser similares. Aquí lo importante que hay que analizar es el grupo de pacientes que tenía Zidovudina. Si nosotros nos enfocamos en este subgrupo de pacientes, nos damos cuenta que los efectos adversos son mayores: una gran proporción de ellos no tuvieron un desenlace adecuado y desgraciadamente, esto conllevó a una falla y, estas a su vez (si las analizamos detenidamente), fueron alrededor de 5, comprometieron de manera importante la eficacia de los inhibidores de integrasa. Cuando comparas las fallas que se desarrollaron con IP reforzado o Darunavir con Cobicistat, esto no se reproduce. Realmente las situaciones que se acumularon para comprometer la eficacia de los IPs prácticamente fueron nulas.

Esto nos da 2 enseñanzas: la primera, que siempre en el rescate a primera línea lo mejor es mantener el tenofovir, no hacer un cambio de nucleósidos en este caso a prescribir Zidovudina por pensar que por haber acumulado K65R pues tenofovir ya no es eficaz, porque se relaciona más a efectos adversos, puede comprometer la adherencia y definitivamente conlleva a una falla de horno, si lo comparamos con el grupo de pacientes que fallaron y que conservaban el tenofovir y lamivudina.

Dr. Cristhian Reynaga. – Tocaste 2 puntos muy importantes: el reciclado de tenofovir y los pacientes que tuvieron resistencia a dolutegravir resistencia emergente. Voy a empezar por el último, en el caso de este estudio NADIA de las primeras 48 semanas, había cuatro pacientes que tenían resistencia emergente a dolutegravir y ningún paciente en el grupo de Darunavir; en la semana 96 esto se incrementó a 9 pacientes en el grupo de dolutegravir sin ningún paciente en el grupo de Darunavir. Como tú mencionabas, la mayoría de estos pacientes, de 6 pacientes tenían Zidovudina que es un esquema que ya no se usa casi, nadie lo usa en México pero a nosotros como Infectólogos vamos a cualquier médico tratante de VIH al ver estos resultados de evidencia, que hay más mutaciones emergentes a pesar de que la eficacia es similar, quisiera saber primero, ¿cuál fue tu impresión cuando viste que había más casos de resistencias emergentes?, y en segundo, ¿que podrías recomendar a los médicos tratantes de cómo interpretar estos casos de resistencia emergente?

Dr. Jezer Lezama. – Esta es una pregunta que incluso sería bueno hacerla a los autores: analizar detenidamente estos pacientes que fallaron, a qué factores pudieron estar relacionados. Yo pensaría, de primera impresión, que es adherencia secundaria a la mayor cantidad de efectos adversos (que eso sí está demostrado) en el ensayo.

Yo me iría por esa hipótesis, porque incluso vemos si hubo algunas fallas con el backbone a base de tenofovir-lamivudina, pero estas fallas acumularon un mínimo de mutaciones M50I, R263K que al final, si nos otorga una resistencia intermedia, pero da pie a poder seguir utilizando inhibidores de integrasa a doble dosis. Quizás, más un esquema optimizado posiblemente, y definitivamente analizar estos pacientes en donde sí emergieron resistencias aún con el backbone de tenofovir. Posiblemente en un contexto individual, el paciente que hizo que su adherencia no fuera la óptima, interacciones medicamentosas; yo creo que todo eso sería adecuado estudiarlo a fondo para poder resolver qué factores determinaron que estos pacientes hayan fallado de esta forma.

A pesar de que dolutegravir, como inhibidor de integrasa de segunda generación tiene potencialmente menos interacciones que con los inhibidores de proteasa reforzados, sí es importante mencionar que hay muchas interacciones relacionadas a suplementos, complementos alimenticios que los pacientes pudieran auto prescribirse. Me parece un punto muy interesante pero también es cierto que es algo raro. Si bien son fallas que hay que analizar detenidamente, en mi opinión no es lo suficientemente sólido como para preferir un esquema de rescate de integrasa sobre uno de IP; hay que individualizar al paciente y ver qué es lo que le conviene.

Si tú me preguntas, ¿estamos en un mundo, en una era de inhibidores de integrasa como primera opción de tratamiento?, bueno, preferiría en este caso llevar la pauta de si tengo un paciente con un esquema de no nucleósidos, el siguiente paso seria rescatarlo con un integrasa porque estamos en el uso extendido de los inhibidores de integrasa, porque estamos en el uso extendido de los medios de integrasa; y dejar el IP para un tercer escenario. En mi razonamiento, es más sensato para ir llevando la pauta del tratamiento antirretroviral del paciente de difícil control, pero sí me gustaría saber esta información de las fallas, no sé si tú sepas algo de esta información, ¿sí han proporcionado los autores datos al respecto?

Dr. Cristhian Reynaga. – Es una excelente pregunta. A la fecha no han dado algún dato específico de estos casos sobre las fallas. Cabe destacar que este estudio, NADIA, no es un estudio que haya recibido financiamiento por parte de GSK; es un estudio independiente, por lo tanto, tener datos tan específicos suele ser un poco más retador. Yo esperaría que las siguientes conferencias, dado que este es un tema de bastante interés, dieran algunos datos específicos de los factores que se asocian a falla en estos pacientes. El otro punto que mencionabas igual es algo que se discute entre muchos médicos tratantes, Infectólogos; expertos en VIH, es sobre el reciclado, precisamente, de tenofovir que fue en parte uno de los resultados que nos dio este estudio NADIA ¿no? Al tener eficacia de tenofovir-lamivudina versus AZT, incluso la eficacia fue superior en este sentido; tomando en cuenta que existe la presencia de la K65R en más o menos la mitad de los pacientes, 90% con la M184V, y aún los resultados nos sugieren que TDF u otro tenofovir tal vez se pueda reciclar.

Entonces, en este sentido, ¿consideras que aún es necesario tener un genotipo para tomar esta decisión?, sabiendo que cuando hacemos un genotipo viniendo de una primera línea con no análogos nucleósidos y que lo mencionábamos al principio, la mutación que nos preocupaba era la K65R porque sabemos que la M184V, casi siempre va a estar presente incluso tiene esta característica de aumentar incluso la susceptibilidad a tenofovir; reducir el fitness viral quizá no sea tan malo que esté presente. Con estos datos ¿será necesario un genotipo para decidir el tratamiento?, o ¿cuál sería la utilidad actual de un genotipo en este escenario clínico?

Dr. Jezer Lezama. – Para mí hasta el momento, creo que siempre tienen una utilidad del genotipo, esto es, si tú tienes esa herramienta disponible creo que es muy bueno utilizarlo, porque siempre te ayuda a equivocarte menos, pero partiendo desde un contexto en donde hay dificultad para el acceso a este tipo de herramientas que son de mucha utilidad y somos conscientes de que en la mayor parte del país no hay acceso a genotipo. Creo que con estos datos se puede dar la pauta para hacerlo como lo hacíamos con los IPs: a ciegas. Pienso que estos datos nos demuestran que se puede hacer de esta forma, sin necesidad de un genotipo de por medio, lo cual es muy importante. Evidentemente, el momento en que rescatas a un paciente a ciegas, es justo gestionar que tengas un seguimiento más estrecho para que alcance el objetivo de un rescate, que es llevar a tu paciente a supresión virológica.

Dr. Cristhian Reynaga. – En estas conferencias internacionales siempre se publican muchísimos trabajos, incluso de tratamientos que aún no están disponibles en nuestro país; también hay mucha investigación básica, pero quisiera cerrar con esta pregunta porque siempre se discute esto después de una conferencia. De todas las publicaciones que se presentaron ¿cuáles van a tener impacto en mi práctica clínica?, en varias discusiones, muchos han comentado que este estudio NADIA, es de los estudios que se pudiera considerar que hacen un cambio, o propicia que éste exista, en la práctica clínica. En este sentido, ¿cuál es tu opinión Dr Lezama?, ¿qué impacto tendría el ver estos resultados en tu práctica clínica?

Dr. Jezer Lezama. – Estoy totalmente de acuerdo, justo al final de la conferencia te hacen una encuesta en la cual te preguntan qué estudios son los que van a impactar en tu ejercicio clínico diario, sin duda NADIA e VICENT son 2 estudios que tienen que impactar tu práctica clínica.

Podría haber alguien demasiado minucioso que quisiera tener más datos, pero creo que la información está expresa y es contundente. Definitivamente tenemos que replantearnos la interpretación de las mutaciones acumuladas para el rescate en el contexto de medicamentos de alta barrera genética. Sabemos que, y cada vez estamos más seguros, el tener fármacos de muy alta barrera genética nos ayuda a reciclar nucleósidos, con lo que, aparentemente, podríamos interpretar que no tenemos un esquema totalmente activo. Lo segundo es que el uso de Zidovudina como nucleósido alternativo, me parece, debe de eliminarse en su totalidad, eso debe de cambiar guías y definitivamente con esto pues evita seguir usando Zidovudina en el rescate de un paciente que falla.

Dr. Cristhian Reynaga. – Nos has brindado bastante información al respecto de este estudio (NADIA) así como un excelente análisis de los resultados de 96 semanas. Estoy seguro de que esto va a ser de mucha utilidad para todos los colegas que nos escuchan en esta serie de podcasts de “ReviVIHendo Congresos con los Expertos”. Seguiremos invitando más expertos como el Dr. Jezer Lezama para analizar y discutir las publicaciones de mayor impacto en las conferencias. 

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