Acidemias Orgánicas

Por: Dra. Ericka Vargas Quevedo, Médico Pediatra Internista*

Definición

Las acidemias orgánicas son entidades clínico-bioquímicas caracterizadas por el acúmulo de ácidos orgánicos en tejidos y fluidos del organismo, como plasma, líquido cefalorraquídeo y orina. Este acúmulo se origina debido a una producción excesiva o a una degradación inadecuada de los ácidos orgánicos, lo que provoca desajustes en los procesos bioquímicos intracelulares. Se producen por defectos enzimáticos en el metabolismo de aminoácidos, carbohidratos y ácidos grasos, que, al no eliminarse adecuadamente, aumentan su concentración en los tejidos y en la sangre, provocando acidosis metabólica (debido a la cantidad de cuerpos cetónicos), cetosis y la presencia de ácidos orgánicos y acil-carnitinas en la orina, específicos para cada aminoácido. Entre las formas más frecuentes, se encuentran aquellas debidas a defectos en el catabolismo de los aminoácidos ramificados, principalmente valina, isoleucina, treonina y metionina. La herencia es autosómica recesiva, afectando el metabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada, con una incidencia aproximada de 1 en 50,000 a 100,000 recién nacidos.

Clasificación

Los procesos patológicos que producen acúmulo de ácidos orgánicos pueden clasificarse en dos tipos:

1. Enfermedades Adquiridas: En estas, aumenta la producción endógena, especialmente de ácido láctico y cetoácidos, como ocurre en la hipoxia, descompensación de diabetes y otros procesos sistémicos severos.
   
   
2. Errores Innatos del Metabolismo (EIM): Con acidemia orgánica aguda o crónica. Entre ellas se encuentran deficiencias en la metabolización del propionil-coenzima A (CoA) y deficiencias enzimáticas específicas en el catabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada: leucina, valina e isoleucina.

Principales Acidemias Orgánicas

Las acidemias más comunes incluyen:

1. Acidemia glutárica
2. Acidemia propiónica
3. Acidemia metilmalónica
4. Acidemia isovalérica
5. Déficit múltiple de carboxilasas
6. Enfermedad de orina de jarabe de arce

Cualquiera de estas acidemias orgánicas puede desencadenar un cuadro agudo que se manifiesta por somnolencia, crisis convulsivas e incluso un posible coma. Se describen tres formas clínicas:

• Forma severa o aguda: Presentación neonatal o tipo intoxicación.
• Forma crónica intermitente: Comienzo tardío.
• Forma crónica o tardía: Progresión lenta.

Las acidemias orgánicas debidas a errores congénitos del metabolismo en la vía común de metabolización del propionato y las deficiencias enzimáticas específicas en el catabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada son entidades de transmisión autosómica recesiva. En estas enfermedades, la cetoacidosis es la principal responsable de la toxicidad neurológica.

Acidemia Propiónica (AP)

La acidemia propiónica (AP) se debe a una deficiencia en la actividad de la propionil-CoA carboxilasa, una enzima mitocondrial dependiente de biotina, necesaria para transformar propionil-CoA en D-metilmalonil-CoA. Esta enzima es un heteropolímero compuesto por subunidades alfa y beta codificadas por los genes PCCA y PCCB, localizados en 13q22 y 3q22-23, respectivamente, con múltiples mutaciones identificadas. El acúmulo mitocondrial de propionil-CoA se metaboliza a través de vías metabólicas secundarias, generando numerosos metabolitos.

Bioquímicamente, la AP se caracteriza por altas concentraciones de ácido propiónico libre en sangre y orina. El exceso de propionil-CoA se desvía hacia la formación de metabolitos, principalmente ácidos orgánicos, que se encuentran elevados en fluidos fisiológicos, especialmente metilcitrato y 3-OH-propionato en orina. A nivel intracelular, esto inhibe la enzima N-acetilglutamato sintetasa y el sistema de transporte mitocondrial de glicina, lo que explica la hiperamonemia y la hiperglicinemia. Además, el propionil-CoA puede actuar como cebador en lugar del acetil-CoA en la síntesis de ácidos grasos, aumentando los ácidos grasos de cadena impar. En resumen, las principales alteraciones bioquímicas resultantes del bloqueo en su metabolización incluyen un incremento en las concentraciones de ácido propiónico libre y 3-hidroxipropiónico, propionilcarnitina y metilcitrato en sangre y orina.

Acidemia Metilmalónica (AMM)

La acidemia metilmalónica (AMM) es un grupo de errores congénitos del metabolismo de los aminoácidos ramificados, caracterizado por el acúmulo de ácido metilmalónico en fluidos fisiológicos. Esta condición resulta de la incapacidad de convertir L-metilmalonil-CoA en succinil-CoA en la vía del propionato. La AMM puede ser causada por un defecto en la proteína mutasa o en algún paso del procesamiento intracelular de cobalamina (Cbl), que conduce a la síntesis del cofactor AdoCbl. Hay una deficiencia en la actividad de la metilmalonil-CoA mutasa, que cataliza el paso final de la vía propiónico-metilmalónico.

Basándose en estudios de complementación, se han definido distintos tipos de acidemia metilmalónica, con diferentes defectos bioquímicos. Aproximadamente la mitad de los pacientes presentan mutaciones en genes que codifican la mutasa, localizados en el brazo corto del cromosoma 6, y se dividen en grupo mut0 (carencia de actividad mutasa) y grupo mut- (actividad parcial con altas cantidades de cobalamina). Los demás pacientes presentan mutaciones en los genes requeridos para la síntesis de cobalaminas.

Las alteraciones bioquímicas resultantes del bloqueo metabólico incluyen la acumulación intracelular de metilmalonil-CoA y la presencia de ácido metilmalónico en plasma y orina. Debido a la inhibición secundaria de la piruvato-carboxilasa, se acumulan propionil-CoA y sus metabolitos (ácido propiónico, 3-OH-propiónico, propionil-carnitina y metilcitrato). El acúmulo de propionil-CoA tiene un efecto inhibitorio en el metabolismo intermediario de la glicina, la piruvato deshidrogenasa y la acetil-glutamato sintetasa. Además, el exceso de metilmalonil-CoA y propionil-CoA compite con el acetil-CoA en la síntesis de novo de ácidos grasos, resultando en la formación no fisiológica de ácidos grasos de cadena larga impar, lo que puede explicar la hipoglucemia, hiperglicemia, hiperlactacidemia e hiperamonemia observadas en estas entidades.

Acidemia Isovalérica

La acidemia isovalérica es causada por la deficiencia en la enzima isovaleril-CoA deshidrogenasa, que metaboliza el isovaleril-CoA a 3-metilcrotonil-CoA en la vía de degradación de la leucina. Como consecuencia del defecto enzimático, se produce un acúmulo intracelular de isovaleril-CoA, lo que da lugar a metabolitos característicos en líquidos biológicos y un olor distintivo a “pies sudados” o “queso” (debido al ácido isovalérico). A nivel molecular, se han descrito diferentes mutaciones y deleciones en el gen localizado en el cromosoma 15q14-q15, aunque no se han definido grupos de complementación. Esta condición fue descrita en 1967 y hasta ahora no se conoce su incidencia.

Las alteraciones bioquímicas incluyen el acúmulo intracelular de isovaleril-CoA y la aparición en líquidos biológicos del ácido isovalérico y sus metabolitos producidos en vías alternativas: isovaleril-glicina, iso2valeril-carnitina y 3-hidroxivalérico, este último siempre presente en orina. Durante las descompensaciones, pueden acumularse otros metabolitos.

Deficiencia Múltiple De Carboxilasas

La biotina actúa como grupo prostético en humanos, convirtiendo las carboxilasas dependientes de biotina (acetil-CoA carboxilasa, propionil-CoA carboxilasa, metilcrotonil-CoA carboxilasa y piruvato carboxilasa) en formas activas (holocarboxilasa). Las deficiencias en la actividad enzimática de la holocarboxilasa-sintetasa (HCS) y de la biotinidasa, ambas implicadas en el metabolismo de la biotina, ocasionan una deficiencia secundaria de holocarboxilasas. La herencia es autosómica recesiva para ambas condiciones, y el gen de la HCS se ha clonado en el cromosoma 21q22, mientras que el de la biotinidasa se encuentra en el 3q21.

Las alteraciones bioquímicas en orina incluyen la presencia de 3-hidroxi-isovalérico, que es el metabolito más característico, así como propiónico, 3-hidroxipropiónico, 3-metilcrotonil-glicina y metilcitrato. En plasma, en casos severos, se observa un incremento de lactato y amonio con cetosis, así como un descenso de carnitina. Algunos pacientes solo presentan metabolitos específicos en líquido cefalorraquídeo.

Manifestaciones Clínicas Comunes de las Acidemias Orgánicas

Los síntomas de las acidemias orgánicas son relativamente inespecíficos y comunes en todas ellas. La severidad y la edad de presentación varían según la naturaleza del déficit enzimático y las circunstancias externas que pueden descompensarlas. En ausencia de otra explicación clínica evidente, la agrupación sintomática de manifestaciones digestivas (rechazo a la alimentación, vómitos a pesar de un adecuado aporte calórico) junto con un cuadro neurológico progresivo (hipotonía, afectación del nivel de conciencia, crisis convulsivas) debe sugerir la posibilidad de una acidemia orgánica.

En algunas entidades, se puede detectar un olor característico en el aire exhalado, la respiración o la orina, así como un retraso en el crecimiento. Para las acidemias orgánicas, se consideran tres formas clínicas de presentación:

1. Forma severa neonatal: Tipo intoxicación (con grave descompensación metabólica).
2. Forma crónica intermitente: Comienzo tardío.
3. Forma crónica o tardía: Progresión lenta.

Forma Neonatal Severa

Esta forma se presenta en el 70-80% de los casos, con síntomas que aparecen en la primera semana de vida, después de un intervalo libre sin causa aparente. Se debe establecer la sospecha diagnóstica ante cualquier niño normal al nacer que, tras recibir alimentación y un período asintomático variable, presente un rápido deterioro del estado general sin una causa claramente definida, que no responda al tratamiento sintomático habitual. La sospecha aumenta si hay antecedentes familiares de enfermedades metabólicas o de algún recién nacido fallecido sin diagnóstico claro. La consanguinidad es un factor de riesgo.

Los síntomas iniciales son inespecíficos, presentando clínica de encefalopatía tóxica que no responde a la medicación habitual: problemas en la alimentación (succión pobre, rechazo del alimento, vómitos), tendencia al adormecimiento, pérdida de peso, distensión abdominal y síntomas de disfunción del sistema nervioso central (letargia, hipotonía, temblor y convulsiones). En algunas entidades, se puede notar un olor característico (dulce o a “pies sudados” en la acidemia isovalérica). Es común que presenten hepatomegalia moderada y deshidratación.

En fases más avanzadas, los vómitos, a veces incoercibles, junto con la cetoacidosis, pueden llevar a la deshidratación, presentando respiración acidótica e hipotermia. Las manifestaciones neurológicas dominan el cuadro con hipotonía axial, y posteriormente pueden aparecer opistótonos e hipertonía en miembros, temblor y crisis, generalmente de tipo mioclónico. En la fase final, la letargia evoluciona a coma y pueden presentarse convulsiones, disregulación neurovegetativa, apneas, bradicardia, hipotermia y falla orgánica múltiple.

Forma Crónica Intermitente de Comienzo Tardío

Esta forma es menos grave que la anterior y generalmente se manifiesta después del año de edad, aunque en ocasiones puede aparecer hasta la adolescencia o más tarde. Esta forma la desarrollan aproximadamente un tercio de los pacientes, quienes experimentan episodios agudos y recurrentes, a menudo precipitados por procesos infecciosos, excesiva ingesta proteica, estrés o sin causa aparente.

La presentación es generalmente neurológica, con episodios recurrentes de letargia o coma, o hepática, con un síndrome similar al de Reye. Es frecuente encontrar acidosis metabólica, a veces acompañada de hiperamonemia, cetonuria y pancitopenia. Estas presentaciones agudas suelen ser precedidas por síntomas premonitorios no diagnosticados, como vómitos cíclicos, fallo de medro, anorexia y deshidratación. Durante las crisis, se asocian síntomas digestivos (vómitos cíclicos acetonémicos) y neurológicos (signos extrapiramidales, ataxia y letargia progresiva), que pueden evolucionar al coma.

Forma Crónica o Tardía, Lentamente Progresiva

Esta forma generalmente comienza después del año, con síntomas insidiosos y persistentes: digestivos (anorexia, vómitos), problemas cutáneos crónicos (candidiasis mucocutánea), desarrollo pondo-estatural deficiente y retraso en el desarrollo psicomotor. Los niños, inicialmente hipotónicos, desarrollan lentamente signos extrapiramidales, piramidales y ataxia, así como deterioro mental progresivo, aunque el retraso mental no suele ser un signo relevante.

Algunos casos son oligosindromáticos (vértigo intermitente, ataxia truncal o trastornos de visión) y excepcionalmente pueden ser totalmente asintomáticos. La analítica básica de laboratorio puede ser normal en períodos intercríticos.

Complicaciones De Las Acidemias Orgánicas

En todas las formas de acidemias orgánicas pueden presentarse complicaciones clínicas, a pesar de un tratamiento adecuado. La más habitual es la cetoacidosis como descompensación. Otras complicaciones incluyen anorexia, pancreatitis, miocardiopatía secundaria al déficit de carnitina, lesiones cutáneas asociadas a defectos nutricionales (acrodermatitis enteropática, especialmente por deficiencias en isoleucina) y alopecia. Las lesiones renales, como la nefritis túbulo-intersticial y la acidosis tubular renal, son complicaciones frecuentes en la AMM, debido al efecto nefrotóxico del ácido metilmalónico. La osteoporosis y déficits inmunológicos con disminución de células T y B también son comunes.

Diagnóstico General De Las Acidemias Orgánicas

Las acidemias orgánicas son un grupo de enfermedades metabólicas de herencia autosómica recesiva, y es común la ausencia de antecedentes familiares. Sin embargo, una historia de fallecimientos en el período neonatal, abortos repetidos, vómitos cíclicos acetonémicos o consanguinidad puede generar sospecha. Ante la sospecha clínica, el síntoma más relevante es la tendencia a la acidosis metabólica, con una brecha iónica aumentada. El diagnóstico específico se realiza al identificar metabolitos anormales en muestras de plasma y orina congeladas. El diagnóstico definitivo se basa en el estudio enzimático y análisis molecular.

Primer Nivel de Investigación: Analítica Básica de Orientación

• En sangre: Glucosa, equilibrio ácido-base, electrolitos (anión-gap), calcio, ácido láctico, balance hepático y amonio.
• En orina: Olor y color, pH, cuerpos cetónicos y sustancias reductoras.

Los hallazgos más frecuentes son:

A) Acidosis metabólica: Con hipocarbia (pH <7.25, CO3H <15). Cuando es inexplicable, debe realizarse el anión gap; si es >20 meq/L, sugiere ácidos ocultos, orientando hacia una acidemia orgánica.

B) Determinación de ácido láctico: Este es el siguiente paso para distinguir entre elevaciones importantes (acidosis láctica) y los valores normales (>2.5 mmol/L) o moderadamente elevados que presentan las acidemias orgánicas.

C) Cuerpos cetónicos (CC): Derivados de los ácidos orgánicos en su descarboxilación oxidativa, deben ser determinados, al menos con tiras de labstix, en orina (cetonuria).

D) Glucemia: Puede estar normal, descendida o elevada con glucosuria, debido a la alteración que los metabolitos tóxicos producen en los mecanismos glucostáticos.

E) Amoniemia: Puede estar secundariamente elevada (>80 mmol/L), especialmente en AMM, AP y AIV, lo que obliga a realizar un diagnóstico diferencial con los trastornos del ciclo de la urea.

F) Calcio: Suele ser normal o moderadamente descendido.

G) Balance hepático: Generalmente normal, excepto en raros casos que se presentan como un síndrome similar al de Reye o durante la evolución.

H) Médula ósea: Puede existir depresión de médula ósea con neutropenia, que es la observación más habitual, y anemia no regenerativa en la forma neonatal, debidas a efectos tóxicos.

Segundo Nivel De Investigación: Determinación de Metabolitos Patológicos

Una vez que se ha orientado el cuadro bioquímico sindrómico, el siguiente paso es identificar los ácidos anormales en muestras de plasma (fresco o congelado) y orina (recién emitida o congelada). La combinación de cromatografía de gases y espectrometría de masas (GC-MS) ha sido la técnica clásica; hoy en día, la espectrometría de masas en serie o secuencial (tándem, MS-MS) ofrece mayor precisión y rapidez. Se realiza la medición de:

A) Perfil de ácidos orgánicos.
B) Cuantificación de aminoácidos: En plasma y orina, solo es diagnóstica en el MSUD (elevación de leucina, valina, isoleucina y aloisoleucina, y relación aloisoleucina / isoleucina >0.6).
C) Cuantificación de cuerpos cetónicos.
D) Medición de carnitina libre.

Tercer Nivel de Investigación: Diagnóstico Enzimático y Análisis Molecular

La confirmación diagnóstica se realiza mediante estudios enzimáticos, combinados con estudios de genética molecular. Estos últimos son importantes para identificar portadores entre los familiares, en aquellos casos en los que se han descrito.

Tratamiento De Las Acidemias Orgánicas

Las acidemias orgánicas en su forma neonatal o durante descompensaciones constituyen una urgencia vital, lo que obliga a tomar decisiones rápidas para preservar la vida del paciente y prevenir secuelas irreversibles. Una serie de medidas terapéuticas enérgicas serán comunes, aunque se deben individualizar según la situación clínica y la precisión diagnóstica alcanzada.

Generalmente, las primeras medidas terapéuticas se establecen ante la mínima sospecha de la enfermedad, con el objetivo de eliminar el sustrato tóxico y evitar su producción. Ante un cuadro de deterioro metabólico con sospecha de error innato del metabolismo, incluso sin diagnóstico establecido, es aconsejable iniciar un protocolo de tratamiento de emergencia.

Tratamiento de la Fase Metabólica Aguda Sin Diagnóstico Establecido

Ante un cuadro de deterioro metabólico con sospecha de error congénito del metabolismo, es recomendable iniciar un protocolo de tratamiento de emergencia:

1. Medidas generales de sospecha, según el estado clínico del paciente:

a) Ingreso a una unidad de terapia intensiva para monitorización y cateterización de vía central.

b) Hidratación: Aportar líquidos abundantes, especialmente en casos de deshidratación (150 a 200 ml/k/d las primeras 24 horas), con o sin diuréticos para mantener una diuresis >1 ml/k/h. Es importante mantener niveles adecuados de electrolitos, calcio y fósforo, evitando soluciones hipotónicas que pueden llevar al edema cerebral.

c) Corrección lenta de la acidosis con bicarbonato, si es intensa (pH <7.20), evitando una corrección rápida que aumentaría la toxicidad del amonio.

d) Soporte circulatorio con medidas farmacológicas y respiratorias, incluyendo ventilación asistida si es necesario.

e) Tratamiento de infecciones intercurrentes, que son causa de catabolismo y favorecen el desbalance metabólico.

1.1 Medidas Nutricionales

a) Suspender el aporte proteico inicialmente o hasta tener el diagnóstico específico (no más de 48 a 72 horas) para evitar la producción de sustratos patológicos. Superada la fase aguda, y una vez normalizados los niveles de amonio, se debe reintroducir.
b) Mantener un aporte calórico para favorecer el anabolismo: En las fases iniciales, la alimentación parenteral es necesaria en la mayoría de los casos, aportando 100 cal/k/d y aumentando hasta 120-150 cal/k/d, con soluciones glucosadas, electrolitos y lípidos. Evitar la hiperglucemia, asociando insulina (0.05-0.2 u/k/h) si es necesario en casos de acidosis.
c) Aporte de micronutrientes.

1.2 Eliminación Rápida de Toxinas

Se puede realizar mediante diuresis forzada, exanguinotransfusión, hemofiltración o diálisis. Debe seleccionarse una o varias de estas técnicas según la situación del paciente, la orientación diagnóstica y la experiencia de cada centro.

1.3 Valorar la Respuesta a Grandes Dosis de Vitaminas

Las vitaminas actúan como cofactores en la etapa inicial del tratamiento: a) Biotina: 20 g/día (IM, oral), cofactor en DCM, normaliza la actividad de las carboxilasas en leucocitos.
b) Riboflavina: 100-200 mg/día, cofactor en trastornos de la beta oxidación.
c) Tiamina: 300 mg/día, cofactor.
d) Hidroxicobalamina: 1 mg/día (IV, IM), cofactor en determinadas formas de AMM.

1.4 Medidas Especiales

a) L-carnitina: Actúa como detoxificante de los grupos propiónicos, liberando CoA y restaurando la síntesis de ATP. En las descompensaciones, 100-400 mg/k/d para evitar su depleción.
b) Glicina: Reduce la acumulación de ácidos orgánicos, ayudando a la depuración al ser excretados como acilcarnitinas. En las descompensaciones, se indica en grandes dosis (250-600 mg/kg/día) vía oral.
c) Metronidazol: 10-20 mg/kg/día en AMM y AP, reduce la producción de propiónico al actuar sobre las bacterias intestinales que metabolizan proteínas no absorbidas.

• Tratamiento de Mantenimiento con Diagnóstico Establecido

El tratamiento a largo plazo, una vez establecido el diagnóstico específico, debe individualizarse según cada paciente, tolerancia, respuesta a los cofactores, estado nutricional y descompensaciones.

Pronóstico

A pesar del control adecuado y de las medidas terapéuticas propuestas, el pronóstico a largo plazo en las formas precoces severas puede no ser favorable, asociándose a complicaciones frecuentes, especialmente crecimiento escaso, secuelas neurológicas y, en la acidemia metilmalónica, fracaso renal. En las formas tardías o sensibles a vitaminas, el pronóstico es más alentador. En la deficiencia de metilcarboxilasas, el tratamiento con biotina normaliza los síntomas y el pronóstico es bueno. En general, el pronóstico de este grupo de acidemias orgánicas es reservado; los pacientes deben ser controlados estrictamente, tratados enérgicamente durante las descompensaciones y monitorizados exhaustivamente de manera integral, tanto clínica como dietético-nutricional y bioquímica. En las formas que responden a la terapia vitamínica, el pronóstico es mejor. Se han reportado algunos casos de gestaciones en madres con acidemias orgánicas que, con controles estrictos durante el embarazo y en el posparto, evolucionan favorablemente.

*MsCs de la Salud con especialidad en Investigación
Master en Enfermedades Lisosomales
Master Universitario en Enfermedades Metabólicas Hereditarias
Clínica de Errores Innatos del Metabolismo y Enfermedades Raras, Centro Médico Nacional 20 de Noviembre, ISSSTE

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